Cancer, auto-immunité et microbiome

Cet article est basé sur la transcription de l’intervention du Pr Guido Krœmer (Professeur à la Faculté de Médecine de Paris Descartes et Directeur de l’équipe de recherche « Apoptose, Cancer et Immunité » de l’INSERM – UMR 1138) lors de la Journée d’Information Médicale albi en mars 2018. Dans la mesure où il apporte des informations que nous n’avons pas par ailleurs sur le site, il nous parait intéressant de le publier. Il est à considérer dans le contexte de cet évènement : des notes prises lors d’une présentation orale, suivie de questions et non un texte scientifique formaté pour publication.

Lien entre santé et microbiome

Aujourd’hui, l’intestin et son contenu sont au centre des réflexions pour la recherche biomédicale. (On rappellera d’ailleurs aux personnes souffrant d’hépatopathies que foie et intestin possèdent des jonctions anatomiques et fonctionnelles très importantes).

Ainsi, dans le domaine du cancer :

• La spécialité médicale qui développe les traitements contre la maladie est l’oncologie.
• Récemment s’est développée l’immuno-oncologie, qui prétend attaquer les tumeurs en activant le système immunitaire du patient.
• Tout dernièrement est apparue l’onco-immuno-microbiologie, discipline qui prend en compte les bactéries présentes dans le corps (notamment l’intestin), car elles déterminent indirectement la réponse immunitaire contre le cancer.

En effet, le cancer est causé par des cellules qui deviennent folles, mutent, accumulent les aberrations génétiques. Il faut donc éliminer ces cellules. Par ailleurs le système immunitaire sert à maintenir l’intérieur de nos organes stérile.

Or on a remarqué que :

• quand les traitements classiques (radiothérapie, chimiothérapie, thérapies ciblées) fonctionnent bien, c’est qu’ils ont mobilisé le système immunitaire du patient contre son propre cancer.
• cette action réparatrice du système immunitaire sur le cancer est en danger quand l’équilibre entre les bactéries que nous hébergeons (microbiome) et le système immunitaire est rompu.

Il faut réaliser que le corps humain, composé de 10 billions de cellules (10¹²), est colonisé par 1.000 billions de bactéries (10¹⁴). Que ces bactéries comptent plus de 1 000 espèces différentes. Bactéries auxquelles s’ajoutent les champignons, virus, bactériophages (virus n’infectant que les bactéries) et autres parasites. Une jungle, avec son foisonnement, son animation, ses prédateurs, ses équilibres, bref, un écosystème.

Cet écosystème est vulnérable aux facteurs extérieurs (dont l’alimentation) et influence toute la vie de l’organisme. Il joue notamment un rôle capital dans :

• le métabolisme,
• la capacité de résister à des pathogènes extérieurs,
• le tonus inflammatoire,
• la réponse aux traitements médicaux (radiothérapie, chimiothérapie, etc.),

On sait désormais (par expérimentation et observation chez les patients) que la capacité du système immunitaire à répondre à des antigènes tumoraux est étroitement liée à la composition microbienne de l’intestin.

Exemple en onco-immuno-microbiologie

En immunothérapie, la neutralisation des liaisons PD-1/PD-L1 grâce à des anticorps est devenue un traitement répandu pour plusieurs cancers (peau, rein, vessie, foie, …). Son succès atteint 20%.

« Parmi les nombreux acteurs qui permettent à notre système immunitaire de lutter contre les maladies, les lymphocytes T peuvent être comparés à des soldats qui aident l’organisme à lutter contre les infections et d’autres maladies, y compris le cancer.

Toutefois, les cellules tumorales peuvent échapper à cette attaque en exprimant à leur surface une protéine appelée PD-L1. PD-L1 fonctionne comme un « panneau stop » et inactive les lymphocytes T avant qu’ils n’attaquent.

Le PD-L1 agit en se liant à des récepteurs appelés PD-1 et B7.1 situés sur les lymphocytes T. La liaison de PD-L1 avec l’un ou l’autre de ces récepteurs conduit à l’inactivation des lymphocytes T.

Cette liaison entre PD-L1 et ses récepteurs constitue donc une cible thérapeutique intéressante pour l’immuno-oncologie. En effet, le blocage de la protéine PD-L1 peut empêcher les cellules cancéreuses d’inactiver les lymphocytes T par le biais des récepteurs PD-1 et B7.1. Les lymphocytes T retrouvent donc leur rôle dans la détection et la destruction des cellules cancéreuses ».

Source : Laboratoire Roche

Afin de comprendre les raisons du succès thérapeutique pour cette minorité heureuse de patients, l’expérience suivante a été conduite :

• Deux groupes de souris ont été constitués : un groupe témoin et un groupe greffé avec les selles des patients bons répondeurs au traitement. Toutes les souris ont été ensuite infectées avec une tumeur. Puis traitées avec l’anticorps neutralisant la liaison PD-1/PD-L1. Les souris greffées ont répondu avec succès, les autres non.

• L’expérience a été reprise, mais avec les selles des patients non répondeurs au traitement. Les souris greffées n’ont cette fois pas répondu non plus au traitement.

Ainsi, il est bien apparu que le microbiome véhicule la capacité de réponse du patient à l’immunothérapie PD-1/PD-L1.

Intervention sur le microbiome à des fins thérapeutiques

Pour un traitement donné, on peut donc imaginer qu’en séquençant les microbiomes, on puisse isoler les bactéries qui sont présentes chez les répondeurs et absentes chez les non-répondeurs. Ces bactéries avec propriétés anti cancéreuses (appelées « OncoBax ») pourraient ainsi être introduites chez les patients non-répondeurs pour reconstituer leur défense.

Pour manipuler le microbiome, différents moyens sont offerts :

• La transplantation fécale (on change tout l’écosystème intestinal),
• Les antibiotiques (on élimine les micro-organismes cancérigènes ou immunosuppresseurs),
• Les agents thérapeutiques ciblés (on bloque chez les bactéries la production des toxines cancéreuses),
• Les probiotiques (on ingère des micro-organismes vivants).

On peut aussi utiliser des molécules produites par les bactéries (toxines,…) pour développer des traitements : 

• injection directe dans la tumeur, 
• insertion dans un vaccin (ex : contre le papillomavirus responsable du cancer du col de l’utérus),
• incorporation dans des crèmes (ex : traitement de cancers de la peau autres que le mélanome).

De fait, on utilise déjà des agents microbiens pour le traitement des cancers. Ainsi depuis trente ans on sait instiller une mycobacterie atténuée pour soigner les cancers superficiels de la vessie. Ou tout récemment, on a injecté un virus dans le mélanome pour induire une réponse thérapeutique. Par ailleurs il y a quelques bactéries en développement pré-clinique, qui ont démontré des vertus anti-cancéreuses au moins chez la souris et qu’on espère utiliser comme OncoBax prochainement.

Les bactéries sont des micro-réacteurs. A partir des nutriments, elles synthétisent des substances très utiles telles que les polyamines aux propriétés anti-vieillissement et anti-cancer ou encore toutes les vitamines B (dont la vitamine B6 ou Pyridoxyne qui possède des vertus immuno-stimulatrices bénéfiques au traitement des cancers).

• On peut donc tenter d’intervenir sur le métabolisme des « bonnes » bactéries (via notre alimentation ou des médicaments) afin qu’elles produisent plus de substance utile,
• On peut aussi imaginer qu’au lieu de prendre des comprimés on implante les « bonnes » bactéries dans l’intestin du patient, afin qu’elles produisent en continu la substance utile.

Et dans le domaine de l’hépatologie, on sait par exemple réduire ou augmenter la production d’acides biliaires secondaires (LCA, DCA), en jouant sur la présence dans l’intestin des bactéries nécessaires à leur synthèse.

En conclusion, les traitements anti-cancéreux s’enrichissent de la façon suivante :

• au début du siècle (2000), nous disposions de la radiothérapie, de la chimiothérapie et de la chirurgie,
• aujourd’hui (2018) sont ajoutées les thérapies ciblées et l’immuno-oncologie,
• après-demain (2028) nous interviendrons sur le microbiome et, dépassant le seul corps malade, nous nous intéresserons au patient dans la globalité de son mode de vie (alimentation, activités physiques, intellectuelles et sociales, …).

Réponses aux questions

• Il est encore trop tôt pour demander à faire établir un « séquençage » de ses selles / une « signature » de son propre microbiome. Les travaux sont encore expérimentaux et aucun protocole n’a été clairement défini. Néanmoins le recueil systématique des selles de patients commence à se mettre en place (IHU Méditerranée Infection de Marseille, grands centres anti-cancéreux,…) afin de constituer des bio-banques en vue d’études épidémiologiques.

• En hépatologie, l’impact de l’alimentation a été mis en évidence dans une étude récente (Dr Jasmohan Bajaj de la Virginia Commonwealth University). Elle portait sur des patients cirrhotiques venus soit des Etats-Unis, soit de Turquie. L’étude a confirmé un lien entre alimentation, diversité microbienne et résultats cliniques. Les patients turcs s’en sortaient mieux : régime méditerranéen (légumes, lait fermenté) = plus grande diversité microbienne = moindres hospitalisations. 

• On suppose par ailleurs que les 20% des très grands alcooliques qui ne développent pas de cirrhose, le doivent à leurs habitudes alimentaires et surtout à leur microbiome.

• Pour les patients, la perspective de contrôler leur santé en intervenant eux-mêmes sur leur mode de vie est très stimulante. L’échéance de 2028 est une conjecture. Elle a été posée à 10 ans car de nombreux et longs essais cliniques sont encore à entreprendre. Mais il est certain qu’à cette date, la prise en charge de tous les paramètres qui déterminent l’ensemble de notre soi (outre notre corps, notre microbiome et notre mode de vie) fera partie de la routine médicale, non seulement en oncologie mais également dans les maladies vasculaires ou inflammatoires.

• Pour les maladies auto-immunes – ou ayant une composante auto-immune – on peut imaginer des interventions sur le microbiome, ciblées. Ainsi, pour la sclérose en plaque, on a déjà relevé des associations épidémiologiques entre certaines bactéries et le développement de la maladie. Et des interactions de cause à effet sont en train d’être montrées sur la souris.

> Création PhDu, albi, le 20/10/2022
> Rédaction PaCo, albi, le 19/09/2022
> Source : Pr Guido Krœmer , JIM albi 2018