Cet article est basé sur la transcription de l’intervention du Pr. Luc MOUTHON (Hôpital Cochin, Médecin interniste, Coordonnateur du Centre de Référence des Maladies auto-immunes systémiques rares d’Ile de France) lors de la Journée d’Information Médicale albi en mars 2019. Dans la mesure où il apporte des informations que nous n’avons pas par ailleurs sur le site, il nous parait intéressant de le publier. Il est à considérer dans le contexte de cet évènement : des notes prises lors d’une présentation orale, suivie de questions et non un texte scientifique formaté pour publication.
Comment définir une maladie auto-immune ?
Les maladies auto-immunes sont dues à une hyperactivité du système immunitaire à l’encontre de cellules ou de tissus de l‘organisme.
Le système immunitaire peut cibler un organe spécifique : le foie en ce qui concerne la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) et l’Hépatite Auto-Immune (HAI) ou le pancréas pour le diabète de type 1. Mais dans le cas de maladies dites « systémiques », le système immunitaire attaque l’organisme dans son entier (ainsi la polyarthrite rhumatoïde agresse non seulement les articulations mais aussi le poumon, la peau, …).
On a retenu 3 types de critères pour qualifier une pathologie d’auto-immune : directs, indirects et circonstanciels (cf. NR. Rose & C. Bona) :
Critère direct
La maladie est transférable d’un être humain à un autre (ou à un animal de laboratoire). C’est-à-dire que si l’on transfère la structure responsable de la pathologie (auto-anticorps par exemple) d’un être malade à un être sain, ce dernier développe la maladie. C’est la preuve définitive que la maladie est médiée par cet auto-anticorps.
Un exemple est donné par le « purpura thrombopénique immunologique » (PTI). Cette maladie entraine la raréfaction des plaquettes sanguine. En 1950, un médecin anglais (WJ. Harrington) a injecté ½ litre de sang malade à des sujets sains (lui-même et des personnes de son équipe !). Le taux de plaquettes sanguines s’est effondré immédiatement chez ceux-ci (avant de remonter ensuite).
Les maladies dont la preuve a été donnée par la transmissibilité d’homme à homme (critère direct), sont rares.
- L’expérience d’inoculation volontaire comme pour le PTI, n’a pas été renouvelée pour des raisons évidentes de dangerosité et d’éthique.
- En revanche, la transmissibilité a été relevée dans le contexte naturel de la grossesse. En effet, à partir du 2° trimestre, la mère transmet à son enfant des anticorps, destinés à construire son système de défense immunitaire. Et malheureusement, dans certains cas, une maman malade peut transmettre les auto-anticorps vecteurs de sa pathologie (ex : PTI, myasthénie aigüe,…),
- La transmissibilité a également été observée entre donneur et receveur à l’occasion de greffe d’organe (ex : thyroïdite, vitiligo,..).
- Enfin, elle a pu être malheureusement constatée (dans le sens animal -> homme) par accident de laboratoire (maladie de Birdshot).
Critères indirects
La maladie, identifiée ou induite chez un animal, correspond à une pathologie qui ressemble à la maladie humaine au regard des caractéristiques cliniques.
Ainsi, la sclérose en plaques, qui attaque chez l’homme certaines zones du cerveau et de la moelle épinière, peut se développer de façon proche chez le rat quand on lui inocule certaines protéines constitutives de la gaine des nerfs (protéine basique de la myéline).
Les maladies dont la preuve a été donnée par la transférabilité d’homme à animal (critère indirect), sont également rares (Pemphigoïde bulleuse,..). Le plus souvent, cette transférabilité ne fonctionne pas.
Critères circonstanciels
Un auto-anticorps a bien été identifié chez les patients, mais sa responsabilité dans le déclenchement de la maladie n’est pas établie. On suppose, sans preuve ni modèle expérimental, que la maladie est de nature auto-immune.
Les pathologies dites « auto-immunes » mais pour lesquelles le mécanisme auto-immun n’a pu être prouvé sont finalement la majorité.
Comment survient une maladie auto-immune ?
La fréquence des maladies auto-immunes est très variable. Ainsi sur la population américaine, on établit les prévalences suivantes :
- polyarthrite rhumatoïde : 860 / 100.000 habitants (soit 8,60 ‰)
- maladie de crohn : 201 (2,01 ‰)
- lupus systémique : 24 (0,24 ‰)
(selon les critères européens, une maladie est considérée comme « rare » quand sa prévalence est inférieure à 0,5 ‰ – NDLR).
Sauf exception, ces maladies auto-immunes touchent plus fréquemment la femme (F) que l’homme (H). C’est bien le cas de la CBP avec un ratio de 9 F pour 1 H ou de la HAI avec 8 F pour 1 H. On n’a pas encore compris la raison de ce déséquilibre, même si on soupçonne le système hormonal de jouer un rôle, comme dans le cas du lupus systémique.
Les raisons de développer une maladie auto-immune restent inconnues. Mais on considère que la maladie apparait chez un individu sous la combinaison complexe de trois phénomènes :
1 • Une propension intrinsèque à développer la maladie : susceptibilité liée à ses propres gènes
A vrai dire, il est rare qu’un seul gène soit dysfonctionnel et responsable de l’auto-immunité (cas de la maladie de Birdshot). Le plus souvent (lupus systémique, …), on observe la combinaison de plusieurs gènes défectueux : la maladie est dite polygénique.
La thérapie génique n’est pas encore en place pour la plupart des maladies auto-immunes, dont celles du foie.
2 • L’influence de l’environnement : composants toxiques ou agents infectieux
Le Pr. J.F. Bach de l’hôpital Necker a publié en 2002 une étude épidémiologique suggérant que c’est dans les pays qui éradiquaient les maladies infectieuses que se développaient les maladies allergiques ou auto-immunes.
De fait, il semble exister un lien entre infection et auto-immunité, sans que l’on puisse l’expliciter.
Ainsi, chez le malade infecté par le VIH, les anticorps qui se développent pour attaquer le virus, détruisent aussi les plaquettes. Seul le traitement médicamenteux contre le virus, qui élimine les agents infectieux et réduit donc chez le patient la production d’anticorps anti-VIH, permet de faire remonter son taux de plaquettes.
En ce qui concerne la pollution, son rôle est établi dans le développement des maladies allergiques (asthme, rhinite,..), mais non pour les maladies auto-immunes. Il en existe néanmoins certaines pour lesquelles l’environnement est suspecté d’intervenir : ainsi la silice (minéral) et les solvants pour la sclérodermie.
3 • Un dérèglement immunologique : perte de contrôle sur la fabrication d’auto-anticorps
Aujourd’hui l’on considère que la fabrication d’auto-anticorps est une fonction normale du système immunitaire.
C’est-à-dire que chacun, y compris les individus sains, possèdent des lymphocytes B ou T auto-réactifs. Mais l’activation et l’expansion de ces auto-anticorps est contrôlée par le système immunologique. C’est donc la défaillance de ce mécanisme de contrôle par les cellules régulatrices, qui entraîne un emballement et l’apparition de la maladie.
Ainsi, le Pr. R. Liblau a mis en évidence chez des sujets sains donneurs de sang réguliers, la présence des lymphocytes T agresseurs de la myéline (substance qui entoure et protège les fibres nerveuses et neurones) et potentiellement responsables de la sclérose en plaque.
Points particuliers
Traitement des maladies auto-immunes
Certaines maladies auto-immunes sont traitées par immunosuppresseurs, d’autres non.
En effet, cela dépend du stade de la maladie au moment où celle-ci se déclare :
- si la maladie opère une destruction silencieuse et indolore des cellules pendant plusieurs années, quand le patient finalement consulte le médecin, l’organe est quasiment détruit. Le traitement consiste donc à suppléer l’organe, non à lutter contre la maladie (ex : thyroïdite).
- en revanche, quand la maladie se manifeste par des symptômes bien avant que l’organe ne soit détruit (cas de la HAI), on prescrit un traitement par immunosuppresseur, afin d’enrayer la maladie et préserver l’organe. Et ce, malgré l’inconvénient des effets secondaires du traitement, notamment une susceptibilité aux infections.
HLA et maladies auto-immunes
Les HLA sont une famille de protéines qui aident le système immunitaire de l’organisme à faire la différence entre ses propres cellules (le « soi ») et les cellules étrangères (le « non-soi », c’est à dire des substances nocives ou invasives). Comme ces molécules ont été découvertes sur les globules blancs (leucocytes), elles furent appelées « Antigènes Leucocytaires Humains ». Les HLA sont classées en différents types (A-i, B-ii). Ce système HLA est différent pour chaque individu et se transmet par hérédité.
Certains types de HLA semblent entraîner des prédispositions à certaines maladies auto-immunes, par (ex : HLA-B27associé au lupus systémique, au syndrome de Sjögren, …)
Pour la HAI, il y a une forte association avec certains groupes HLA (commun à d’autres maladies auto-immunes), mais on n’a pas identifié d’anomalie génétique caractérisée. Aussi dans la pratique clinique quotidienne, il n’est pas recommandé de faire des études génétiques, puisqu’encore vaines aujourd’hui.
nota : les études cliniques menées (fructueuses ou non) doivent être enregistrées sur la base de données européenne EudraCT : https://www.clinicaltrialsregister.eu/
Association de différentes maladies auto-immunes
Il est établi que certains groupes HLA sont impliqués dans plusieurs maladies et l’on sait que le système HLA se transmet par hérédité. Aussi, dans une même famille, ce « fond génétique » va générer pour l’un une thyroïdite, pour l’autres un diabète de type 1, etc…. Mais la logique de cette distribution est inconnue.
On relève chez les patients des associations régulières de maladies auto-immunes : sclérodermie systémique + CBP, lupus systémique + HAI, etc….. Cela reste également inexpliqué.
Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) et auto-immunité
L’origine auto-immune de la CSP est loin d’être prouvée.
La maladie interroge car :
- elle touche principalement les hommes et non les femmes,
- les traitements par immunosuppresseurs sont peu ou pas efficaces,
Néanmoins :
- on retrouve chez les patients certains groupes HLA typiques d’autres maladies auto-immunes,
- la CSP est parfois associée à d’autres maladies auto-immunes, dont la HAI.
On présente donc la CSP comme une maladie « à composante » auto-immune.
Vaccination
Les études épidémiologiques ont établi que la vaccination n’entraine pas de poussée des maladies auto-immunes et protège bien de l’infection.
Pour les patients soignés par immunosuppresseurs ou corticoïdes, l’efficacité du vaccin est bien sûre meilleure quand le traitement est plus léger, moindre quand le traitement est plus lourd. Mais la vaccination – contre la grippe notamment – reste absolument conseillée, car ces malades immunodéprimés développeraient des infections réellement graves s’ils contractaient la maladie.
Il faut néanmoins proscrire les vaccins issus d’agents vivants atténués (rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, tuberculose, fièvre jaune), car par leur nature, ils peuvent rendre très malade un patient immunodéprimé.