Cet article très complet est destiné en priorité au corps médical. Il détaille les mécanismes biologiques en jeu dans la CBP, et analyse la pathologie et son traitement. Pour des informations plus accessibles au grand public, nous vous recommandons la lecture de la page Comprendre la CBP, et pour son traitement de consulter le Protocole de soins CBP.
La Cholangite Biliaire Primitive (CBP) est une maladie chronique auto-immune du foie, caractérisée par une inflammation des petits canaux biliaires et la présence, dans la très grande majorité des cas, d’anticorps anti-mitochondries. Souvent asymptomatique et de cause inconnue, la CBP n’est pas contagieuse ni liée à une consommation excessive d’alcool. Elle peut être liée à d’autres maladies auto-immunes. Quand elle est traitée précocement par l’acide ursodésoxycholique le pronostic est bon, non différent de celui de la population générale.
Dans le passé son nom était « Cirrhose Biliaire Primitive », nom difficile à porter, et fort heureusement modifié en 2015. Au début de la connaissance de la maladie, elle était diagnostiquée à un stade avancé, la cirrhose étant le stade ultime de la destruction des canaux biliaires. Le qualificatif de « primitive » est employé quand la cause n’est pas déterminée.
Le panorama de la maladie ci-dessous a été rédigé sur la base d’un article de 2012, publié sur ce site, par le Professeur Raoul Poupon correspondant à la première partie du texte (Epidémiologie, Etiologie, Physiopathologie…), complété par le Docteur Pierre-Antoine Soret en 2023 (Symptômes, Diagnostic, Traitement…).
La cholangite biliaire primitive (CBP)
Resumé
La cholangite biliaire primitive est une maladie chronique caractérisée par une inflammation chronique et une destruction des canaux biliaires interlobulaires. La maladie affecte principalement la femme après 40 ans. La présence d’anticorps anti-mitochondrie est quasi constante ce qui en fait sa signature sérologique.
La prévalence en France est de 20/100 000. Il s’agit d’une maladie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques affectant principalement l’immunité et de facteurs d’environnement. L’inflammation et la destruction des petits canaux biliaires sont responsables de cholestase chronique susceptible de se compliquer de cirrhose et de défaillance hépatique. Le traitement de première intention repose sur la prise d’acide ursodesoxycholique (AUDC) à la dose de 13-15 mg/kg/j.
En cas de réponse biologique insuffisante à l’AUDC, un traitement de 2ème ligne par bézafibrate ou acide obéticholique doit être discuté. La transplantation hépatique est le traitement de choix des formes compliquées de défaillance hépatique. La prise en charge des symptômes, tels que le prurit ou la fatigue, est essentielle pour limiter l’impact de la maladie sur la qualité de vie.
Introduction
La CBP est une maladie inflammatoire des petites voies biliaires ( <100 microns) intrahépatiques, de cause inconnue, le plus souvent diagnostiquée chez la femme après 40 ans. Le terme de cirrhose est inapproprié car la cirrhose n’est présente que dans les formes évoluées, les diagnostics tardifs de cette maladie quand elle était peu connue expliquant l’ancienne appellation cirrhose biliaire primitive. La présence d’anticorps antimitochondries (AMA) est observée chez la majorité des patients, ce qui en fait sa signature sérologique. Actuellement le diagnostic est généralement posé à un stade précoce, souvent en l’absence de symptômes. Avant l’introduction de l’acide ursodésoxycholique (AUDC), la maladie progressait généralement sur une période de 10 à 15 ans vers la cirrhose et une phase terminale caractérisée par une hyperbilirubinémie majeure justifiant la transplantation hépatique. La prescription généralisée de l’AUDC a fortement diminué le nombre de transplantations réalisées dans cette indication.
Epidémiologie
La CBP est la première cause de cholestase chronique de l’adulte. C’est néanmoins une maladie rare avec une incidence annuelle et une prévalence en Europe, aux Etats-Unis et au Japon se situant respectivement entre 2 et 4 et 20 à 40 cas /100 000. L’étude réalisée en France métropolitaine entre le premier juin 2006 et le 31 mai 2007 donne les chiffres suivants :
- incidence : 0,9/100 000 personne-années (pour les femmes d’au moins 45 ans, 3,6/100 000 personne-années)
- prévalence : 20,7/100 000 (pour les femmes d’au moins 45 ans, 86/100 000), soit au total environ 13 000 cas estimés en France
Une incidence croissante a été notée tant en Europe qu’aux Etats-Unis et au Japon au cours des dernières décennies. Une réelle augmentation de l’incidence ou une meilleure connaissance de la maladie et l’utilisation en routine de la détection des AMA pourraient l’expliquer.
La CBP atteint les femmes dans 90% des cas, avec un âge au diagnostic autour de 40 ans.
Etiologie
La CBP est une maladie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques et de facteurs d’environnement.
La contribution des facteurs génétiques est attestée par les faits suivants. La prévalence de la maladie chez les parents de premier degré est 100 fois plus élevée que dans la population générale ; le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes a été estimé a 63% et nul chez les faux jumeaux.
Contrairement à d’autres maladies autoimmunes, l’association à des allèles spécifiques du complexe majeur d’histocompatibilité est relativement faible. Les variants tels que DRB1*08, 03 et 04 ont été trouvés comme variants de susceptibilité alors que les variants DRB1*11 et 13 pourraient être protecteurs. Récemment des associations significatives avec 13 loci de HLA classe II dont HLA-DBQ I ont été mis en évidence.
Les variations allélliques de plusieurs composants du système immunitaire inné (C4A*Q0, C4B*2, NRAMP1, MBL, VDR) ont été trouvés associés à la susceptibilité de la maladie. Concernant la réponse adaptative outre certains variants de VDR, des variants de CTLA4 (un régulateur négatif le l’activation lymphocytaire), du TNFa, de ILb et plus récemment de IL2A et IL2RB2 (codant respectivement pour l’IL12a et le récepteur b2 de l’IL12) pourraient être associés à la survenue de la CBP.
Les facteurs génétiques qui pourraient rendre compte de la spécificité hépatique de la maladie ont été peu étudiés. L’étude française suggère le rôle possible de certains variants de MDR1 et PXR. Cette étude montre en outre l’implication possible dans la sévérité des variants du TNF a et de l’échangeur chlore-bicarbonate (SLCA42). Cette observation est d’autant plus intéressante que les souris invalidées pour ce gène développent les caractéristiques phénotypiques de la CBP.
Concernant les facteurs d’environnement des résultats en partie concordants sont fournis par les études épidémiologiques. Les infections, en particulier urinaires, l’exposition de manière active ou passive au tabac sont des facteurs significatifs de susceptibilité. Le rôle de produits chimiques contenus en particulier dans les cosmétiques, les pesticides et détergents serait possible. Des arguments expérimentaux supportent ces observations. Les AMA réagissent de façon hautement significative avec le complexe des pyruvate déshydrogénases d’Escherichia coli et d’autres bactéries. Certains composés organiques halogénés ont la capacité de se fixer sur la pyruvate déshydrogénase et être reconnus par les AMA. L’acide 2-octynoïque, un composé présent dans de nombreux cosmétiques est reconnu avoir une haute affinité pour les AMA. Lorsque des souris NOD génétiquement modifiées (NOD.1101) sont immunisées par l’acide 2-octynoïque couplé à la sérum albumine, elles développent des AMA et une inflammation portale.
Le rôle d’un betarétrovirus ressemblant au « mouse mamalian tumor virus » (MMTV) a été suggéré sur les arguments suivants. Des séquences rétrovirales ont été clonées à partir des cellules biliaires et les ganglions lymphatiques du hile du foie des patients atteints de CBP. Les protéines MMTV sont présentes dans ces ganglions. Le MMTV induit spécifiquement l’expression aberrante de la pyruvate déshydrogénase par les cholangiocytes de sujets normaux in vitro. Cependant ces données n’ont pu pour l’instant être reproduites. En outre les résultats d’un essai de traitement par les antirétroviraux n’emportent pas la conviction sur leur possible efficacité.
La fréquence de la maladie est 10 fois plus élevée chez la femme que chez l’homme. Cependant son expression est la même dans les deux sexes. Contrairement à la sclérodermie, il n’y a pas au cours de la CBP d’arguments en faveur d’un microchimérisme fœtal. La prédominance féminine pourrait être en relation avec une incidence élevée de monosomie du chromosome X des lymphocytes.
Réponse autoimmune
AMA
Les AMA sont détectés avant ou au moment où s’exprime la maladie. Certains patients (la proportion n’est pas connue) ayant des AMA ne développent pas la maladie. Les AMA ont une valeur diagnostique considérable mais leur titre n’a pas de valeur pronostique. Les cibles des AMA, appelés antiM2 afin de les différencier des autres types d’AMA observés dans d’autres pathologies, sont les membres de la famille des 2-oxoacides déshydrogénases. Les sous-unités E2 du complexe de la pyruvate déshydrogénase (PDC E2) sont les sites le plus souvent reconnus par les AMA. L’épitope dominant se situe dans le domaine de liaison à l’acide lipoïque. Les lymphocytes T des espaces portes au cours de la CBP sont spécifiques de la PDC E2. Le foie au cours de la CBP contient un très grand nombre de cellules T, CD4+, CD8+, NKT et des cellules B, toutes réactives vis-à-vis de PDC E2 et du domaine de l’acide lipoïque. Les cellules biliaires expriment à leur pôle luminal l’épitope antigénique de PDC E2, que les patients aient ou non des AMA.
Anticorps antinucléaires
Des autoanticorps dirigés contre des antigènes nucléaires sont présents chez plus de la moitié des patients. Outre les anticorps anticentromères observés dans 10% des cas, certains sont spécifiques de la maladie tels que ceux dirigés contre les protéines du pore nucléaire (GP210, nucléoporine 62) donnant un aspect cerclé en immunofluorescence indirecte ou de la protéine sp100 du corps nucléaire donnant un aspect de « nuclear dots » en immunofluorescence. Leur valeur pronostique est controversée.
Physiopathologie
Bien que la ou les causes de la maladie restent inconnues il est possible de présenter un paradigme des mécanismes physiopathologiques conduisant aux lésions hépatiques observées.
La phase préclinique de la maladie est marquée par l’apparition des stigmates d’autoimmunité associée à un dérèglement de l’homéostasie de la cellule cible, le cholangiocyte des petits canaux biliaires.
L’épitope reconnu par les AMA est détecté au pôle luminal des cholangiocytes en apoptose. Odin et al ont proposé l’explication suivante à ce phénomène. Contrairement aux autres types cellulaires, le cholangiocyte en voie d’apoptose ne fixe pas le glutathion sur la lysine couplée à l’acide lipoïque de PDC E2 et ainsi ne clive pas l’épitote autoréactif lors de l’apoptose. Les cholangiocytes de voisinage sont capables de phagocyter les corps apoptotiques et d’exprimer l’antigène à leur surface. Il s’agit d’une explication rationnelle, non seulement à la présence aberrante de l’épitope immunoréactif mais également à la spécificité tissulaire du processus autoimmun. On ignore si l’évènement initial est l’autoimmunité, c’est-à-dire la rupture de la tolérance à un phénomène physiologique ou l’apoptose cholangiocytaire. Les mécanismes hypothétiques pouvant conduire à l’apoptose cholangiocytaire sont multiples et pourraient faire intervenir les anticorps IgA anti PDC E2 d’origine muqueuse, des anomalies de la composition de la bile (l’AUDC présent chez les patients traités par cet acide biliaire diminue l’apoptose et le titre des AMA), des anomalies de reconnaissance des PAMPs normalement présents dans la bile ou de la fonction des cellules CD8 sentinelles normalement présentes dans l’épithélium biliaire, une réponse idiosynchrasique à des métabolites réactifs de xénobiotiques éliminés dans la bile, des anomalies du contrôle endocrinien ou neuroendocrinien du cycle cellulaire des cholangiocytes, un métabolisme anormal du glutathion cholangiocytaire.
L’inflammation et la cholestase sont les événements clés de la phase clinique initiale.
L’inflammation
Au cours de la phase précoce, non ductopénique, l’inflammation péribiliaire s’accompagne d’une apoptose exagérée compensée par une augmentation de la prolifération cholangiocytaire. Les cellules CD8, CD4, NKT sous l’action de chémokines sont attirées au contact des cellules biliaires. Leur destruction est en grande partie la conséquence de l’activation du TNF, CD40 et des récepteurs Fas. Sous la pression de cet environnement on assiste à une prolifération des cholangiocytes. Les médiateurs impliqués pourraient être les médiateurs du système cholinergique (acétylcholine et épinéphrine) et les oestrogènes via les récepteurs alpha. Les alpha agonistes des oestogènes pourraient être une voie thérapeutique afin de prévenir la ductopénie qui caractérise les CBP sévères.
Chez un grand nombre de patients l’inflammation s’étend au delà de l’espace porte. L’extension de l’inflammation au lobule ou hépatite d’interface peut se faire sous deux formes.
L’hépatite d’interface lymphocytaire se définit comme une destruction d’un groupe d’hépatocytes par des cellules lymphohistiocytaires comme au cours des hépatites autoimmunes. L’autre forme, appelée par Popper « biliary piecemeal necrosis » est caractérisée par une prolifération de ductules associés à un oedème, des polynucléaires neutrophiles, une fibrogenèse périductulaire, des hépatocytes en apoptose et en nécrose avec des signes de « cholate stasis ». Cette forme s’associe généralement à un ductopénie sévère.
La mort hépatocytaire générée par ces deux processus fait place aux dépôts de collagène. La vue conceptuelle actuelle de la fibrogenèse dans la CBP est la suivante. La mort hépatocellulaire déclenche l’expansion des cellules progénitrices dont la signature serait la prolifération des néoductules. Les cellules bordant ces ductules ont la capacité de sécréter une série de médiateurs (PDGF, VEGF, NGF, ET1, TGF beta…) et d’attirer et activer des fibroblastes de multiples origines (monocytes, cellules étoilées, fibroblastes périductulaires, médullaires, par transition épithélio-mésenchymateuse). L’hépatite d’interface est un tournant dans l’histoire naturelle de la maladie. Sa sévérité est le signal qui annonce l’évolution vers la cirrhose.
La cholestase
La CBP est une maladie cholestatique. La cholestase est d’abord une cholestase ductulaire et secondairement une cholestase canaliculaire. Les petits canaux biliaires de l’homme sont responsables de la formation d’une bile riche en eau et bicarbonates. Après liaison de la sécrétine et d’autres neuropeptides, des voies de signalisation mettent en jeu l’AMP cyclique, CFTR, et l’échangeur chlore/bicarbonate (AE2, SLCA4). Cette voie de signalisation et la cholérèse en résultant est inhibée par une série de médiateurs et cytokines (NO, TNF, Il beta, IFN gamma, IL6…) anormalement exprimée autour des canaux biliaires. L’expression de AE2 est fortement réduite dans le foie des CBP. L’administration d’AUDC restore l’activité de AE2 et la cholérèse induite par la sécrétine. L’une des conséquences de la cholestase est l’accumulation de PAMPs et d’endotoxines (LPS) dans les petites voies biliaires. Ce phénomène pourrait être dû à la diminution de l’activité inhibitrice des phosphatases alcalines biliaire vis-à-vis des LPS et de l’activité des peptides antimicrobiens (cathélicidine et défensines) normalement actifs en milieu aqueux alcalin. L’administration d’AUDC diminue fortement l’accumulation d’endotoxines dans les cellules biliaires. Cette propriété pourrait en partie expliquer l’activité antiinflammatoire et anticholestatique de l’AUDC.
Symptômes et diagnostic
Diagnostic positif
L’expression clinique de la CBP peut varier entre une forme totalement asymptomatique et une forme d’expression clinique forte avec des symptômes parfois très invalidants. Les symptômes les plus fréquemment retrouvés sont le prurit et le fatigue mais ne sont présents au moment du diagnostic que dans 50% des cas. En cas de CBP parvenue au stade de cirrhose, les signes cliniques spécifiques de la cirrhose (insuffisance hépatique, ascite, encéphalopathie hépatique, varices œsophagiennes, ictère) peuvent être au premier plan.
Le diagnostic de CBP repose sur l’association de 2 paramètres biologiques :
- une cholestase biologique définie par l’augmentation des phosphatases alcalines (PAL) et de la gamma-GT (GGT)
- la présence d’anticorps spécifiques : AMA de type 2 ou anticorps antinucléaires de type Sp-100 ou gp-210.
Si ces 2 critères diagnostiques sont présents, la réalisation d’une biopsie hépatique n’est pas nécessaire pour poser le diagnostic de CBP. En cas de doute diagnostique, le recours à l’histologie est recommandé. La lésion histologique typique de CBP est une cholangite destructrice lymphocytaire ou granulomateuse, qui peut être associée à une inflammation portale et une hépatite d’interface, et en cas de sévérité une ductopénie (diminution ou disparition des canaux biliaires dans les espaces portes).
La présence d’anticorps de la CBP sans cholestase ne permet pas de porter le diagnostic de CBP mais justifie une surveillance annuelle car 15% de ces patients développeront la maladie dans les 5 ans.
Diagnostics différentiels
En cas de cholestase chronique, un obstacle des voies biliaires doit être systématiquement recherché par échographie hépatique.
La réalisation d’une cholangio-IRM n’est pas utile au diagnostic de CBP mais peut être réalisée en cas de doute diagnostique avec une cholangite sclérosante primitive.
Évaluation du pronostique et de la sévérité
La recherche de signes cliniques, biologiques et échographiques de cirrhose est importante pour identifier les malades à risques de décompensation hépatique.
La survenue de la CBP à un âge jeune (< 45 ans), la présence d’un prurit intense et la positivité des anticorps anti-SP100 ou anti-gp210 sont généralement associés à une CBP plus avancée. De même, une augmentation de la bilirubinémie totale > 17 mmol/L à prédominance conjuguée et une diminution des plaquettes < 150000 au diagnostic sont associées à un plus mauvais pronostic.
L’estimation du degré de fibrose hépatique est essentielle afin d’évaluer le pronostic de la CBP. L’évaluation de la fibrose par élastométrie hépatique (FibroScan) est validée et recommandée dans la CBP et doit remplacer, dès que cela est possible, la réalisation d’une biopsie hépatique. Les seuils d’élastométrie > 10,6 kPa et > 16,9 kPa sont corrélés respectivement à une fibrose hépatique sévère et à une cirrhose. Une valeur d’élastométrie > 9,6 kPa au diagnostic est associée à un plus grand risque de complication.
Syndrome de chevauchement : une forme particulière de CBP
Chez 5 à 15% des malades, il existe une forme particulière de la maladie associant une CBP et une hépatite auto-immune, on parle de syndrome de chevauchement (ou overlap syndrome). L’association d’une HAI peut être suspectée devant une augmentation des transaminases > 5N et des IgG > 20 g/L, ou la présence d’anticorps anti-muscle lisse positifs. Pour confirmer le syndrome de chevauchement, la réalisation de la biopsie hépatique est indispensable, et montre classiquement une hépatite d’interface d’intensité marquée composée d’un infiltrat lympho-plasmocytaire.
Dépistage des comorbidités et maladies associées
Chez les patients atteints de CBP, une autre maladie auto-immune est présente dans 50% des cas environ : thyroïdite d’Hashimoto, syndrome de Raynaud, maladie cœliaque, syndrome de Gougerot-Sjögren, sclérodermie… Il faut donc dépister ces maladies auto-immunes par un interrogatoire et un examen clinique attentif à la recherche notamment d’un syndrome sec, d’un acrosyndrome, de douleurs articulaires, et par le dosage au minimum de la TSH.
Du fait de la cholestase chronique, les patients atteints de CBP présentent également un risque augmenté d’ostéoporose fracturaire qui doit être dépistée au diagnostic par ostéodensitométrie.
Une augmentation du cholestérol sanguin est fréquemment retrouvée chez les malades ayant une CBP, avec plus souvent une augmentation du HDL que du LDL-cholestérol. Il n’a pas été identifié de surrisque cardiovasculaire en lien avec cette hypercholestérolémie. La prise en charge du risque cardio-vasculaire global suit donc les recommandations de la population générale.
Traitement
L’acide ursodésoxycholique (AUDC) : traitement de 1ère intention de la CBP
L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est un acide biliaire hydrophile. Il est le traitement anticholestatique de 1ère intention de la CBP. Comme dit précédemment, l’AUDC a des propriétés cholérétiques, anti-inflammatoires, immunomodulatrices et protectrices de l’épithélium biliaire en rétablissement le parapluie alcalin au pôle apical des cholangiocytes.
L’AUDC a fait la preuve de son efficacité pour la réduction de la cholestase, de la progression de la fibrose hépatique et améliore la survie globale et sans transplantation hépatique.
Il s’agit d’un traitement sans effet secondaire notable. Il peut survenir une diarrhée ou un prurit à l’introduction du traitement mais ces symptômes sont souvent transitoires et régressent rapidement.
L’AUDC est recommandé par les sociétés savantes en 1ère intention pour le traitement de la CBP, à la dose de 13 à 15 mg/kg/j.
Evaluation de la réponse à l’AUDC.
La réponse à l’AUDC est un élément pronostique important qui permet de prédire l’évolution de la CBP. Plusieurs critères biologiques de réponse et scores prédictifs ont été établis dans la littérature. Ils incluent tous au minimum l’évolution des concentrations sériques de PAL à 6-12 mois après l’introduction du traitement. Les critères les plus utilisés en France sont ceux dits de « Paris-II » (non-réponse à l’AUDC définie à 12 mois par des PAL ≥ 1,5N ou ASAT ≥ 1,5N ou Bilirubine totale > 1 mg/dL).
Selon les scores utilisés, on estime que 20 à 40% des patients traités par AUDC ont une réponse insuffisante à l’AUDC. Ces patients ont un risque augmenté de complications hépatiques et une survie globale et sans transplantation hépatique diminuées. En revanche, si la réponse à l’AUDC est complète, la survie des patients atteints de CBP est similaire à celle de la population générale.
En cas de réponse insuffisante à l’AUDC, il faut systématiquement rechercher un défaut d’observance et contrôler la posologie notamment en cas de variation de poids. La présence d’une maladie auto-immune associée (dysthyroïdie, maladie cœliaque…) ou d’une comorbidité hépatique (notamment dysmétabolique) peuvent également perturber l’évaluation de la réponse biochimique au traitement. Enfin, un syndrome de chevauchement avec une HAI doit être recherché en particulier en cas de signes biologiques évocateurs (cf. paragraphe).
Si ces facteurs ont été éliminés, il faut envisager l’introduction d’un traitement de seconde intention.
Traitements de 2ème ligne
Il a été montré que les patients avec réponse insuffisance à l’AUDC avaient un meilleur pronostic que les patients non traités par AUDC. Ainsi, les traitements de 2ème intention devront dans la mesure du possible être prescrits en association à l’AUDC.
Il existe actuellement 2 traitements de seconde ligne qui ont montré leur efficacité, en association à l’AUDC, pour réduire la cholestase : le bézafibrate et l’acide obéticholique.
Fibrates
Les fibrates sont des agonistes PPARα utilisés depuis plusieurs décennies en France pour le traitement des hyperlipidémies. Le mécanisme anticholestatique des fibrates résulte de leur capacité à inhiber la synthèse hépatique des acides biliaires et à augmenter l’excrétion des phospholipides dans la bile. Le bézafibrate, agoniste pan-PPAR, assure également une activité anti-inflammatoire et une activité de détoxification des acides biliaires.
Dans l’essai multicentrique français randomisé contre placebo BEZURSO (publiée en 2018), l’association AUDC et Bézafibrate permettait une normalisation complète de tous les tests hépatiques dans 31% des cas (vs 0% dans le groupe placebo). De plus, le bézafibrate permettait une diminution significative du prurit (voir paragraphe dédié ci-dessous). Les principaux effets secondaires du Bézafibrate étaient la survenue de myalgies (20% des patients) et une augmentation de la créatininémie d’environ 5%. Il peut exister une augmentation modérée des transaminases (> 3N) lors de l’introduction d’un fibrate, mais celle-ci est généralement transitoire. Des cas d’hépatites aigües plus sévères aux fibrates, d’origine immunologique, ont été décrits dans la littérature. Il est recommandé de surveiller les transaminases dans les 3 premiers mois suivant l’introduction du traitement.
Il faut noter qu’aucune étude prospective n’a encore montré une efficacité du Bézafibrate sur la réduction de la mortalité globale et sans transplantation hépatique. Cependant, une étude de cohorte rétrospective japonaise de près de 4000 patients traités par Bézafibrate sur 20 ans (début des années 2000) a montré que l’association AUDC + Bézafibrate permettait d’améliorer la survie sans transplantation hépatique.
Le bézafibrate, à la dose de 400mg/j, est donc recommandé comme traitement de 2ème intention de la CBP, en association à l’AUDC.
Acide obéticholique
L’acide obéticholique (Ocaliva) est un acide biliaire de synthèse dérivé de l’acide chénodésoxycholique. C’est un agoniste du récepteur nucléaire des acides biliaires FXR, régulateur majeur de l’homéostasie biliaire. L’activation de FXR entraine une diminution de la synthèse hépatique des acides biliaires et une augmentation de leur excrétion dans la bile, expliquant l’effet anticholestatique de l’acide obéticholique.
L’étude multicentrique randomisée contre placebo POISE (publiée en 2016) a montré que l’association AUDC et acide obéticholique permettait une diminution de la cholestase à 1 an (définie par des PAL <1,67N avec une diminution d’au moins 15% des PAL, et une bilirubinémie normale) chez 47% des patients traités (vs 10% dans le groupe placebo). Le principal effet secondaire de l’acide obéticholique est le prurit, qui était décrit chez 2/3 des patients dans l’étude POISE. Il existe par ailleurs un risque de décompensation hépatique chez les patients cirrhotiques, et l’utilisation de l’acide obéticholique n’est pas recommandée en cas de cirrhose Child-Pugh B ou C, ou avec hypertension portale.
Comme pour les fibrates, il n’existe actuellement aucune étude prospective montrant une efficacité de l’acide obéticholique en termes de réduction de la mortalité globale et sans transplantation hépatique.
L’acide obéticholique est recommandé comme traitement de 2ème intention de la CBP, en association à l’AUDC. La posologie initiale est de 5mg/j, et peut être augmentée à 10mg/j après 3 à 6 mois de traitement, en cas de réponse biologique incomplète. L’acide obéticholique dispose d’une autorisation de mise sur le marché en France.
Choix du traitement de 2ème ligne
Aucune étude n’a comparé l’efficacité du bézafibrate et de l’acide obéticholique. Les taux d’efficacité des traitements rapportés dans l’étude BEZURSO (pour le bézafibrate) et dans l’étude POISE (pour l’acide obéticholique) ne sont pas comparables car les critères de réponse étaient différents et beaucoup plus stricts pour le bézafibrate.
Le choix du traitement de 2ème ligne devra donc tenir compte des symptômes, des effets secondaires et contre-indications éventuelles de chaque molécule. Le bézafibrate sera donc à privilégier en cas de prurit intense ou de cirrhose Child-Pugh B ou C ou avec hypertension portale.
En cas d’échec d’un premier traitement de 2ème ligne, la combinaison AUDC, acide obéticholique et bézafibrate peut être envisagée.
Place des traitements immunosuppresseurs
En dehors du cas particulier d’un syndrome de chevauchement CBP-HAI, les traitements immunosuppresseurs (prednisone, azathioprine, mycophénolate-mofétil…) n’ont pas montré d’efficacité claire dans la CBP et ne sont donc pas recommandés.
Le budésonide, corticoïde oral à forte extraction hépatique, permettrait de diminuer la cholestase chez des patients avec réponse insuffisante à l’AUDC. Le 1er passage hépatique permet de limiter les complications systémiques de corticoïdes. L’utilisation du budésonide peut être envisagée en cas de CBP avec forte activité inflammatoire histologique ou en cas d’échec aux traitements classiques de 2ème ligne. Le budésonide est cependant contre-indiqué chez les patients cirrhotiques (risque augmenté de thrombose porte). En cas d’ostéoporose, la prescription de budésonide doit être également limitée.
Transplantation hépatique
Depuis l’arrivée de l’AUDC, puis des traitements de 2ème ligne, l’indication de transplantation hépatique pour CBP est devenue exceptionnelle (3% des indications de greffe en France en 2018). La transplantation hépatique doit être discutée pour les situations suivants :
- Cirrhose décompensée ou compliquée de carcinome hépatocellulaire
- Bilirubinémie totale > 75 µmol/L depuis plus de 6 mois
- Prurit réfractaire au traitement médicamenteux
Les résultats de la transplantation hépatique pour CBP sont excellents avec une survie globale d’environ 80% à 5 ans.
La récidive de CBP sur greffon est importante, de l’ordre de 30% à 10 ans. L’AUDC, administré dès le post greffe immédiat, permet de réduire le risque de récidive sur le greffon.
Traitements symptomatiques
Prurit
Le prurit doit être systématiquement évalué et pris en charge de manière précoce car l’impact sur la qualité de vie des patients est majeur.
Le bézafibrate a montré son efficacité dans la réduction du prurit associé aux maladies cholestatiques et peut être utilisé en 1ère intention, même en cas de réponse biologique à l’AUDC. D’autres traitements peuvent être utilisés comme la cholestyramine, la rifampicine, la sertraline ou la naltrexone. L’administration de ces molécules doit suivre une escalade thérapeutique progressive.
En cas de prurit réfractaire, des techniques d’épuration extra-corporelle (MARS, échanges plasmatiques) peut être nécessaire. En dernier recours, la transplantation hépatique peut être envisagée.
Fatigue
Il n’existe pas de molécule validée pour le traitement de la fatigue associée à la CBP. De nombreuses études sont en cours.
La prise en charge de la fatigue doit être multimodale : maintien d’une activité physique adaptée, soutien psychologique, adaptation du poste de travail en lien avec la médecine du travail, éducation thérapeutique. Dans ce cadre, le recours aux associations de malade est important.
Prise en charge des comorbidités
Le dépistage et le traitement de l’ostéoporose est essentiel pour prévenir le risque de fracture. Une supplémentation en vitamine D doit être systématiquement prescrite en cas de carence. En cas d’ostéoporose, une consultation spécialisée en rhumatologie est recommandée pour introduire un traitement et un suivi spécifique.
En cas de suspicion de maladie auto-immune associée, une consultation spécialisée en médecine interne et/ou endocrinologie est nécessaire.
Comme cela a été dit précédemment, l’hypercholestérolémie associée à la CBP n’est généralement pas associée à une augmentation des évènements cardio-vasculaires, et ne doit pas faire l’objet d’un traitement pharmacologique systématique. La prise en charge de la dyslipidémie doit prendre en compte le risque cardio-vasculaire global, en lien avec tous les professionnels de santé impliqués dans le suivi du syndrome métabolique (médecin généraliste, cardiologue, endocrinologue, neurologue…).
Suivi et surveillance
Le rythme de suivi est adapté en fonction du stade évolutif de la CBP et de la réponse au traitement.
En cas de CBP sans fibrose avancée et avec bonne réponse au traitement, une consultation annuelle incluant un examen clinique et un bilan sanguin avec suivi des tests hépatiques est suffisante. L’élastométrie hépatique pourra être réalisée tous les 2 à 3 ans.
En cas de CBP symptomatique, insuffisamment contrôlée par le traitement médical ou parvenue au stade de cirrhose, une surveillance plus régulière est recommandée (3 à 6 mois). L’évaluation de la progression de la fibrose hépatique par élastométrie doit être rapprochée annuellement. En cas de cirrhose, une échographie hépatique doit être réalisée tous les 6 mois pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire. L’évaluation de l’hypertension portale et du risque de varices œsophagiennes suit les recommandations de Baveno.
Il est également recommandé de dépister régulièrement les comorbidités associées à la CBP par le dosage annuel de la TSH, et la réalisation d’une ostéodensitométrie tous les 2 à 4 ans.
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Raoul Poupon – Mars 2012