FAQ – CSP Cholangite Sclérosante Primitive

On distingue deux formes très différentes de CSP : 

• la forme classique affecte les gros canaux biliaires et s’observe sur la cholangiographie.
• la forme moins fréquente affecte les plus petits canaux et ne s’observe qu’au microscope après biopsie hépatique. Cette dernière connait généralement une évolution plus favorable, s’étend rarement aux gros canaux et ressemble assez à la CBP. [JIM – 2018]

  La CSP à de nombreuses formes cliniques : il est donc plus correct de parler des cholangites sclérosantes primitives au pluriel. [JIM – 2017]

Il faut garder à l’esprit que l’expression «cholangite sclérosante» ne décrit qu’un phénotype (ensemble de caractéristiques qui permettent de classer une maladie). Il est tout à fait possible et probable que ce tableau puisse être lié à des causes d’agression différentes des voies biliaires. La notion d’une diversité des cholangites sclérosantes est conceptuellement importante. [JIM – 2013]

Les premiers ne sont pas visibles sur l’IRM. 10 % des cholangites ne touchent que ces petits canaux. Elles sont moins graves. [JIM – 2014]

Cela ne se vérifie pas pour la CSP. [JIM – 2015]

Apprécier l’efficacité d’un traitement est une réelle difficulté dans la CSP. On ne dispose pas de critères simples et validés. A contrario, pour le suivi de la CBP, des seuils (relatifs aux PAL, à la bilirubine ou à l’élastométrie) ont été reconnus par la communauté scientifique en deçà desquels on considère la maladie comme sous contrôle (les « critères de Paris » établis par l’équipe de Saint-Antoine). 

L’évaluation de la fibrose est délicate et nécessite parfois des biopsies hépatiques en complément de l’élastométrie. Certaines études, comme Norurso, exigent une biopsie à l’entrée du patient puis une autre au bout de deux ans d’essai. D’autres, comme Bezacler, ne nécessitent pas de biopsie et seront basées sur l’élastométrie. [JIM – 2019]

La régression d’une lésion est extrêmement rare dans la CSP. (JIM – 2017]

On ne connait pas ce délai, mais effectivement la visualisation d’une dilatation peut être retardée suite à l’apparition d’une sténose. (JIM – 2017]

On considère en effet la CSP comme une maladie hétérogène. Elle peut rester 30 ans sans évolution ou, au contraire, se manifester sous une forme très sévère, nécessitant d’envisager une transplantation dans les 5 à 10 ans. 
  Inversement à la CBP, pour laquelle on a pu établir des facteurs pronostics clairs (« l’histoire naturelle de la maladie »), pour la CSP on ne dispose pas d’outil pour prédire de façon fiable, au moment du diagnostic, son évolution probable. Hormis bien sûr les quelques éléments factuels : ictère (marqueur de sévérité de la maladie), fibrose (probabilité accrue de dégradation), anomalie sévère des voies biliaires constatées par cholangio-IRM (malades à risque plus élevé). [JIM – 2019]

Une étude semi-récente (Boontra Hepatology 2013) qui a suivi près de 600 patients atteints de CSP, retrouve une survie médiane sans transplantation de 21,3 ans. Ces résultats sont meilleurs que ceux des études plus anciennes, et reflètent mieux la réalité, car les patients n’étaient pas issus exclusivement de centres de référence où sont suivis les patients les plus graves. De plus, les résultats actuels sont sans doute encore meilleurs car dans cette étude, il s’agissait de patients dont le diagnostic de la maladie a été fait dans les années 1980. [JIM – 2017]

L’AUDC a reçu en France une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) pour une posologie de 15 à 20 mg/kg/jour (plus forte que dans la CBP). [JIM – 2017] [JIM – 2019]

Le traitement de première intention est l’AUDC mais contrairement à la CBP il n’y a pas de certitude que ce traitement permette de ralentir la progression de la maladie. Une étude a même mis en évidence que des fortes doses d’AUDC (28-30 mg/kg) pouvaient être délétères.

Les études suggèrent que des doses trop fortes augmentent la concentration d’un acide biliaire particulièrement toxique. [JIM – 2014]

On peut observer une aggravation du bilan hépatique et clinique (prurit) [JIM – 2017]

Il n’y a aucune preuve suggérant que les génériques n’aient pas les mêmes qualités thérapeutiques que les produits de marque. Ils doivent être prescrits sans crainte (en outre, l’inconvénient de leur formulation uniquement en 250 mg tombera). Il peut y avoir des sensibilités individuelles à la composition des excipients. [JIM – 2018]

La plupart des études révèlent un pourcentage d’effets secondaires de l’ordre de 10 %. Les plus significatifs sont les troubles du transit intestinal, avec une tendance à la diarrhée en début de traitement qui disparaît avec l’adaptation de l’organisme à ce médicament. De plus, les brûlures d’estomac sont statistiquement plus importantes que dans le groupe traité par placebo. Si la maladie est déjà symptomatique des démangeaisons peuvent survenir en début de traitement. Dans la très grande majorité des cas, l’AUDC est considéré comme un médicament bien toléré. [JIM – 2014]

Constamment, les sociétés savantes (dont l’équipe de l’hôpital Saint-Antoine fait partie) échangent points de vue et avancées, d’autant que la maladie est particulièrement rare et énigmatique. Mais au final, les traitements proposés varient de par le monde.
En Europe, on prescrit généralement de l’AUDC, sauf dans les pays scandinaves qui opposent l’absence d’étude scientifique montrant les bénéfices du traitement en termes de diminution des décès et des recours à la transplantation. Cependant le traitement améliore les tests hépatiques (PAL, bilirubine). La position de l’EASL (European Association for the Study of the Liver) est de laisser le médecin libre de prescrire ou non.

Certes, alors que le nombre de transplantations causées par la CBP a globalement diminué au cours des vingt dernières années, ce n’est pas le cas pour la CSP. Mais, l’innocuité de l’AUDC (pas d’effet secondaire majeur) plaide pour sa prescription… au bénéfice du doute.

Aux USA, après avoir recommandé le traitement par AUDC, puis l’avoir déconseillé, on suggère aujourd’hui de le tester avec mise en garde contre les trop fortes doses, néfastes pour le patient.
Plusieurs essais cliniques portant sur d’autres molécules sont en cours de lancement. [JIM – 2019]

On sait que dans la CSP on trouve un microbiote particulier avec moins de diversité, mais encore beaucoup d’interrogations persistent. Il faut donc interpréter avec prudence les résultats actuels car les conditions de recueil des selles sont très variables d’une étude à l’autre. [JIM – 2017]

L’intervention médicale sur le microbiote du patient en est aux balbutiements et il n’est pas possible (hors éventuels essais thérapeutiques) de proposer aujourd’hui des traitements selon cette voie. Il est difficile d’analyser un microbiote, car il faut contrôler en amont tous les facteurs pouvant le modifier : tabac, médicaments, alimentation.

Des études sur un petit nombre de malades ont suggéré que le microbiote d’un patient CSP était différent de celui d’un sujet sain ou encore d’une personne atteinte de MICI. Peut-être dans le microbiote d’un patient CSP y aurait-il moins de variété, avec des espèces dominantes.

La transplantation fécale a été testée sur des patients atteints de MICI avec quelques résultats prometteurs. Un protocole de transplantation va être formalisé aux USA, centré sur la CSP. En France, un protocole sera bientôt mis en place à l’hôpital Saint-Antoine, centré sur les MICI, mais qui n’exclura pas la CSP. [JIM – 2018]

Le microbiote des patients CSP semble effectivement différent de la population générale, avec notamment une moindre diversité des espèces bactériennes. L’idée d’enrichir ce microbiote a du sens, mais on ne sait pas aujourd’hui dans quelle direction agir. 

Notons qu’à contrario, la vancomycine, utilisée parfois avec succès pour traiter la CSP, est un antibiotique : par nature il détruit des espèces bactériennes !

Les études menées actuellement à Saint-Antoine suggèrent, qu’outre les bactéries, la répartition des fungi (champignons) présente également des déséquilibres dans le microbiote intestinal des patients CSP. Au total, ce domaine reste aujourd’hui un terrain pour la recherche, sans application thérapeutique en pratique clinique. [JIM – 2019]

Les antibiotiques sont prescrits impérativement quand survient une infection des voies biliaires (angiocholite). Par ailleurs, il y a un débat sur l’usage des antibiotiques comme traitement de fond pour la CSP, débat rejoignant la réflexion sur le rôle potentiel du microbiote sur la maladie.

Des études, courtes, principalement sur les enfants et pas totalement validées ont montré que la vancomycine améliorait les tests hépatiques (phosphatases alcalines notamment). Mais il reste beaucoup d’incertitude sur son efficacité réelle alors que l’antibiotique en continu expose au risque de sélection de certains germes.

En attendant le résultat de l’essai d’envergure qui a été lancé, c’est une thérapie à envisager, avec pragmatisme, selon le patient. L’effet peut être très favorable au début, puis se dégrader. On arrête alors la vancomycine. [JIM – 2018]

Le témoignage d’un parent, dont l’enfant souffre de RCH et de probable CSP, interroge : il y a 2 ans, un traitement par vancomycine orale a été prescrit au jeune malade. Les symptômes de la RCH ont disparu en 24h. Les bilans sanguins et les imageries sont désormais normaux.

Pour les médecins, la prudence scientifique reste encore de mise, bien que des résultats spectaculaires soient effectivement constatés chez certains patients. La principale réserve tient à la résistance que certaines bactéries développent en cas d’usage prolongé de l’antibiotique.

La CSP étant très hétérogène, la vancomycine serait vraisemblablement une solution pour certains types de la maladie. [JIM – 2019]

Concernant les antibiotiques, dans toutes les maladies où il existe des interactions avec le microbiote, les antibiotiques ont été testés (même dans l’autisme). Il existe des effets mais il est difficile de généraliser les effets sur un patient à l’échelle d’une population générale d’autant plus que ces antibiotiques peuvent eux aussi avoir des effets indésirables. Dans la colite à clostridium difficile la Vancomycine orale permet le traitement en modifiant le microbiote. Donc prudence dans l’utilisation des antibiotiques car ils induisent des modifications.

Dans le traitement des cancers, l’interaction entre microbiote et thérapie est nouvelle. Les antibiotiques à larges spectres empêchent la réponse de l’immunothérapie utilisée dans le traitement de cancer. Cette relation est mal comprise et doit faire l’objet de recherche. [JIM – 2017]

Un dérivé de l’AUDC semble prometteur : l’acide nor-ursodésoxycholique (laboratoire Falk). Une fois n’est pas coutume, les études menées ont concerné la CSP et non la CBP (pour laquelle les bénéfices supposés du traitement devraient néanmoins être comparables). Selon les modèles expérimentaux, l’acide nor-ursodésoxycholique possèderait des propriétés supérieures à l’AUDC quant aux effets anti-fibrosant et anti-inflammatoire. En effet, il augmente le débit biliaire (réduction de la cholestase) et rend cette bile plus alcaline (protection des cellules contre l’agressivité intrinsèque de la bile).

Une étude de phase 3 a démarré à Saint-Antoine, « Norurso ». Il s’agit d’une étude randomisée, contre placébo, en double aveugle : c’est-à-dire qu’une partie des patients reçoit la molécule active, l’autre une poudre de perlimpinpin, que cette attribution est tirée au sort et que ni le malade ni le médecin n’en ont connaissance.

Dans le but de diminuer la cholestase et de protéger les cellules des canaux biliaires, on commence à tester les classes de médicaments étudiées avec succès pour la CBP :

• le bézafibrate : une grande étude nationale coordonnée par Saint-Antoine, « Bezascler », est lancée début 2020,
• les agonistes FXR (dont fait partie l’acide obéticholique) : différentes sous-classes de cette famille seront évaluées prochainement

De même, les thérapies anti-NOX, avec leurs propriétés anti-inflammatoire et anti-fribrosante, seraient de bons candidats pour évaluation dans la CSP. Le laboratoire y réfléchit.

Puisqu’on admet que la CSP présente une composante auto-immune, il serait légitime de chercher à intervenir sur le système immunitaire. Dans ce domaine, deux pistes sont explorées :

• une action sur les lymphocytes T impliqués dans l’agression des cellules biliaires : des molécules sont en cours d’évaluation en Grande-Bretagne.
• l’emploi de molécules développées pour traiter les MICI (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, c’est-à-dire RectoColite Hémorragique ou maladie de Crohn), telle le vedolizumab (laboratoire Takeda) : mais les premiers résultats sont discordants.

Une autre voie serait d’intervenir sur le microbiote intestinal, avec deux approches différentes :

• le recours aux antibiotiques, lesquels détruisent les bactéries ou bloquent leur croissance : après la tétracycline ou le métronidazole testés autrefois, c’est la vancomycine qui est parfois prescrite aujourd’hui. Mais cette approche expose au risque pour le patient de développer des bactéries résistantes à ces antibiotiques et à d’autres effets secondaires.
• la transplantation fécale, qui est l’administration dans l’intestin du patient et afin de restaurer son « écologie microbienne », d’une préparation de selles issue d’un sujet sain : un essai est en cours aux USA.

Enfin, signalons d’autres pistes qui n’ont pas abouti :

• le Simtuzumab (laboratoire Gilead) : les bons résultats expérimentaux obtenus sur la fibrose n’ont malheureusement pas été confirmés en essai clinique de phase 2.
• les analogues FGF19 : cette hormone naturelle, libérée au niveau de l’intestin, agit dans le foie pour réprimer la synthèse des acides biliaires. Mais l’essai chez l’homme n’a pas montré de diminution significative des PAL. Il y aurait peut-être une action sur la fibrose [JIM – 2019]

C’est moins fréquent que pour la CBP, mais d’authentiques maladies rhumatologiques peuvent être également associées à une CSP (la spondylarthrite ankylosante notamment). [JIM – 2019]

Le symptôme de fatigue est moins important que dans la CBP mais plus que chez le sujet sain. Ces résultats sont constatés dans l’étude Dyson (Liver int 2015)

Aucun traitement pharmacologique n’a prouvé son efficacité à ce jour. [JIM – 2017]

 L’encéphalopathie hépatique (troubles neurologiques liés à un dysfonctionnement du foie) traduit l’aggravation de toute maladie chronique du foie. Elle se manifeste sous des formes et des degrés très variables, d’un simple trouble de l’attention et d’une difficulté de concentration au coma. Son apparition incite les médecins à recommander une transplantation hépatique. [JIM – 2015]

Ce symptôme n’est pas propre à la CSP. Une inversion du cycle nycthéméral, caractérisée par des difficultés d’endormissement le soir et des siestes diurnes, peut constituer le premier signe d’une encéphalopathie. Cependant, le plus souvent, il s’agit de troubles du sommeil « banals ». Nous conseillons alors au malade de prendre du Temesta ou du Seresta. Pour ce qui est de la Mélatonine, il ne s’agit pas d’une prescription médicale. [JIM – 2015]

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<p> Les phosphatases alcalines rendent compte de la souffrance du foie. Si nous les faisons baisser artificiellement, cela ne signifiera pas nécessairement que le fonctionnement du foie s’améliore. </p>
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<p>S’il est bénéfique de prendre de la vitamine D, celle-ci n’a pas d’effet démontré sur les phosphatases alcalines. [JIM – 2014]</p>
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Le syndrome LPAC (lithiase cholestérolique génétique) peut, rarement, provoquer une cholangite secondaire des gros canaux biliaires. Cette cholangite, quand elle existe, est d’une nature différente de celle provoquée par la CSP.

Pour bien dissocier les pathologies, au moment de poser un diagnostic de LPAC, on recommande la réalisation d’une cholangio-IRM afin de vérifier si les calculs ne sont pas secondaires à une maladie inflammatoire sous-jacente des voies biliaires. [JIM – 2016]

Nous avons émis l’hypothèse selon laquelle le gène ABCB4 augmenterait la susceptibilité de développer une CSP mais cette hypothèse n’a pas été confirmée. Cette hypothèse est néanmoins actuellement reconsidérée dans lecadre de séquençages génétiques à haut débit. [JIM – 2016]

Certes, les patients s’étonnent que le seul conseil donné soit de « manger équilibré », mais il faut admettre que sur le plan médical et scientifique, il n’y a pas d’avancée sur le sujet.

La distribution de la CSP est inégale sur le territoire&nbsp;européen : plus fréquente au nord (Scandinavie) qu’au sud (Italie), à Lille qu’à Ajaccio. Cela entraîne des conjectures sur l’alimentation ou l’exposition au soleil… sans conclusion scientifique forte actuellement. [JIM – 2019]

Très peu d’information dans ce domaine. Uniquement une enquête alimentaire menée aux USA sur 1 000 patients. Les patients atteints de CSP mangent moins de poisson et de steak bien cuits (!). Aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude. Une étude est en cours en Allemagne sur l’intérêt du régime sans gluten. [JIM – 2018]

Il faut privilégier un équilibre diététique général et la vitamine D. Nous ne savons rien sur les effets de la taurine. [JIM – 2014]

<p> Certains des patients se soignent avec de l’homéopathie ou adoptent des régimes sans gluten mais ils ne sont pas majoritaires. Si vous changez vos habitudes, vous devez en informer votre médecin.</p>
<p>Les bases de données intègrent des informations cliniques et biologiques. Elles mentionnent uniquement les traitements allopathiques. Mais une analyse de l’évolution des patients ayant modifié leur régime alimentaire pourrait être intéressante. Ces recherches commencent à alimenter la littérature médicale même si aucune conclusion n’a encore été établie [JIM – 2016].</p>

Pour le patient CSP, il n’y a aucune contre-indication concernant les vaccins, ni de fragilisation face aux infections, sauf au stade de la cirrhose. [JIM – 2018]

Les pilules des années 70’, très fortement dosées en hormones sexuelles, ont pu exacerber les maladies hépatiques. Aujourd’hui, en cas de CSP, quand la maladie est bien contrôlée, il n’y a plus de contre-indication à la contraception hormonale (pilule).

Pour les maladies cholestatiques sévères, être plus prudent : ne pas rajouter un facteur médicamenteux qui pourrait potentialiser la maladie. [JIM – 2018]

Le sport ne modifiant pas de façon négative le fonctionnement du foie, il faut s’attacher à mener sa vie le plus normalement possible. On évitera toutefois les sports de combat. [JIM – 2018]

Associés à d’autres facteurs, comme l’alimentation, ces prédispositions génétiques augmentent le risque de déclencher une CSP. Mais le risque de transmission à la génération suivante demeure minime. [JIM – 2016]

Les études familiales ne sont pas indiquées pour la CSP. Il faut être très clair sur ce sujet. [JIM – 2016]