Le protocole de soins de la Cholangite Sclérosante Primitive

Selon les directives et de la Haute Autorité de Santé (HAS), une équipe d’experts de la Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) a rédigé le Protocole National Des Soins (PNDS) concernant cette maladie rare.

Il comporte 3 parties :

1 • le Protocole National Des Soins pour la CSP proprement dit: ce document est à destination de tous les médecins, hépatologues et gastroentérologues appelés à traiter la Cholangite Biliaire Primitive de leurs patients. Il renferme l’état de l’art concernant la manière de traiter cette maladie et soigner les malades qui en sont atteints.

2 • En complément de ce document, l’HAS a publié également ce qu’elle appelle l’Argumentaire du PNDS pour la CSP. Il s’agit d’un outil également à destination des spécialistes, hépatologues et gastroentérologues, sous forme de tableaux de synthèse des principales études relatives à la CSP qui ont servi à la rédaction du texte du PNDS.

3 • Enfin, une synthèse du PNDS  à destination du médecin généraliste permet au médecin traitant du patient atteint de CBP d’être informé des principales caractéristiques de la maladie de son patient auxquelles il doit être attentif.

albi, en sa qualité d’association de patients agréée pour la représentation des usagers dans les instances hospitalières et de santé publique, a été associé à l’élaboration de ce protocole.

Ces trois documents sont téléchargeables en PDF en suivant les liens ci-dessus. Ce sont, par nature, des documents techniques volumineux conçus pour une lecture par des spécialistes.

Le PNDS relatif à la Cholangite Sclérosante Primitive comporte des encadrés de synthèse facilitant sa lecture. Nous vous en proposons ici un résumé… une synthèse de la synthèse, en quelque sorte !

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Introduction

• La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie cholestatique chronique rare et complexe, d’évolution difficilement prévisible.
• Elle est caractérisée par une atteinte inflammatoire et fibrosante des voies biliaires intra et/ou extra- hépatiques, de mécanisme inconnu, mais probablement dysimmunitaire, souvent associée à une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI).
• Le diagnostic de CSP repose essentiellement sur l’imagerie non-invasive des voies biliaires.
• La CSP est une maladie cholestatique chronique d’évolution très variable mais potentiellement grave. Les deux risques principaux sont la constitution d’une cirrhose biliaire secondaire et la survenue d’un cholangiocarcinome de diagnostic précoce très difficile. En outre, en cas de MICI associée, il existe un risque très élevé de cancer du côlon justifiant une surveillance stricte par coloscopie.
• Le diagnostic de la maladie du foie, l’évaluation de sa sévérité et son suivi reposent en très grande partie sur des examens non ou peu invasifs (analyses sanguines, imagerie, élastométrie). A l’heure actuelle, il n’y a pas de traitement médicamenteux à l’efficacité établie mais de nombreux essais thérapeutiques sont en cours.

Diagnostic

Contexte et examen clinique

• Sur le plan biochimique, la CSP est typiquement caractérisée par une augmentation chronique et concomitante des PAL (> 1,5N) et de la GGT (> 3N).
• Une augmentation anormalement élevée des transaminases (> 5N) et des IgG (> 20 g/l) doit faire suspecter une hépatite auto-immune associée (syndrome de chevauchement).
• La cholangio-IRM est l’examen essentiel pour le diagnostic de cholangite sclérosante et doit être systématiquement réalisée en cas de suspicion de CSP.
• L’examen histologique du foie n’est plus recommandé à titre systématique pour le diagnostic de CSP.
• Le dépistage de maladies associées repose initialement sur la clinique à la recherche de signes ou symptômes digestifs en particulier. La principale maladie extra-hépatique associée à la CSP est une MICI dont le dépistage repose sur une coloscopie systématique avec biopsies.

Examens biochimiques

• Une bilirubinémie élevée à prédominance conjuguée, une albuminémie basse (< 35 g/l) ou une numération plaquettaire basse (< 150,000 /mm3) au moment du diagnostic permettent de classer le patient dans un stade avancé (cirrhose ou fibrose sévère) de la maladie. L’élévation chronique de la bilirubinémie a une valeur pronostique particulièrement forte. Une élévation des PAL supérieure à 1,3-1,5 N est également associée à un pronostic défavorable à long terme.

• L’élastométrie impulsionnelle (Fibroscan) est recommandée pour l’évaluation initiale de la gravité de la maladie et doit remplacer la biopsie hépatique pour l’évaluation du stade de fibrose à chaque fois que cela est possible. Une valeur > 10 KPa permet de classer la maladie dans un stade avancé. Une valeur > 14,4 kPa permet de porter un diagnostic de cirrhose.

Diagnostic positif : synthèse

• Le contexte clinique est un élément important d’orientation (cholestase chronique chez un homme jeune ayant une MICI), mais peut manquer.
• L’examen complémentaire clé pour le diagnostic de CSP dans sa forme habituelle est une cholangio-IRM de bonne qualité mais son interprétation est souvent délicate et la prise d’avis auprès de centres spécialisés est recommandée.
• Il existe des formes cliniques particulières (CSP des petits canaux et formes mixtes CSP- HAI) dont le diagnostic nécessite une biopsie hépatique alors que la biopsie n’est pas recommandée de façon systématique dans la forme habituelle de CSP (CSP des gros canaux).
• Une MICI doit être systématiquement recherchée par une coloscopie avec biopsies.
• Les causes de cholangite sclérosante secondaire doivent être systématiquement recherchées en cas d’absence de MICI.
• La corrélation entre les signes biologiques, histologiques et radiologiques est faible. Enparticulier, la cholestase biologique (notamment l’augmentation de l’activité des phosphatases alcalines) peut être absente. En conséquence, le diagnostic de CSP doit être évoqué devant toute anomalie chronique des tests hépatiques d’étiologie indéterminée après le bilan habituel.

Diagnostic de sévérité

• L’évaluation de la sévérité initiale de la CSP repose sur des moyens non invasifs : clinique, tests hépatiques biologiques simples, IRM biliaire et abdominale, élastométrie ou marqueurs sériques de fibrose (ELF test). En d’autres termes, les critères essentiels de sévérité (hors cholangiocarcinome) sont, outre les signes habituels de cirrhose (cliniques, biologiques ou morphologiques), l’existence d’une fibrose extensive, d’une bilirubinémie ou de PAL élevées.
• L’utilisation des modèles pronostiques actuels, bien que prometteurs et basés sur des moyens non-invasifs, reste déconseillée pour un patient donné.
• L’élastométrie impulsionnelle joue un rôle essentiel et est recommandée pour l’évaluation initiale de la gravité de la maladie. Elle doit remplacer la biopsie hépatique pour l’évaluation du stade de fibrose à chaque fois que cela est possible. Une valeur > 10 kPa permet de classer le patient à un stade avancé de la maladie. Une valeur > 14,4 kPa permet de porter un diagnostic de cirrhose.
• Une dysmorphie hépatique et/ou des signes d’hypertension portale en échographie ou IRM au moment du diagnostic permettent de classer le patient dans un stade avancé (cirrhose ou fibrose sévère) de la maladie. La sévérité des anomalies biliaires appréciée en cholangio- IRM a une valeur pronostique mais la reproductibilité inter-observateurs n’est pas excellente.
• La biopsie du foie pour l’évaluation initiale de la gravité de la maladie n’est pas recommandée et n’est discutée qu’en cas d’échec ou de discordances répétées du résultat de l’élastométrie. Une fibrose extensive a une valeur pronostique documentée.
• Des varices œsophagiennes ou gastriques doivent être recherchées par endoscopie digestive haute si la numération plaquettaire est < 150.000/mm3 et/ou l’élastométrie > 20 kPa.
• Une densitométrie osseuse doit être réalisée au moment du diagnostic.
• Des complications (en particulier le cholangiocarcinome) peuvent être présentes dès lediagnostic (voir paragraphe suivant).

La CSP chez l’enfant

• Le syndrome de chevauchement associant une cholangite sclérosante à une HAI est la forme vraisemblablement la plus fréquente de CSP chez l’enfant.
• Dès le diagnostic de cholangite sclérosante, la recherche de marqueurs d’auto- immunité (auto-anticorps sériques et dosage des IgG sériques) est indiquée. La réalisation d’une biopsie hépatique est recommandée si ces marqueurs sont présents et/ou en cas de MICI, afin de rechercher des signes évocateurs d’HAI, qui modifient la prise en charge thérapeutique.
• Il est recommandé de doser la calprotectine fécale lors du diagnostic de cholangite sclérosante et au cours du suivi. Une coloscopie est indiquée en cas de dosage anormal afin de rechercher une MICI.
• Un dépistage systématique du cholangiocarcinome n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 15 ans sans antécédent de traitement endoscopique d’une sténose biliaire.
• L’élastométrie hépatique (Fibroscan) est également utilisée chez l’enfant mais les résultats d’études spécifiques ne sont pas encore disponibles.

Prise en charge thérapeutique

Les objectifs principaux de la prise en charge de la CSP sont :

• Améliorer la qualité de vie du patient, notamment l’asthénie et le prurit,
• Prévenir la progression de la fibrose causée par les poussées successives d’inflammation
  hépato-biliaire,
• Diminuer le risque de développement de la cirrhose décompensée (insuffisance
  hépatocellulaire, hypertension portale, carcinome hépatocellulaire) et les complications
  propres à la cholangite (angiocholite, prurit sévère, cholangiocarcinome),
• Diminuer le recours à la transplantation hépatique,
• Assurer un suivi conjoint de la maladie inflammatoire intestinale associée si elle est présente
  (ce qui est le cas dans environ 50 à 60% des cas) et dépister le cancer colorectal,
• Coordonner le dépistage et s’assurer du bon suivi des autres comorbidités.

Traitement

Traitement de première intention

• L’acide ursodésoxycholique (AUDC) améliore les tests hépatiques notamment les enzymes de cholestase (γ-GT et phosphatases alcalines).
• La dose recommandée est de 15 à 20 mg/kg/j. L’AUDC est initialement administré à dose plus faible (13 à 15 mg/kg/j) notamment en cas de prurit puis la posologie est progressivement augmentée vers la zone thérapeutique cible. Il n’est pas indiqué de proposer des doses plus élevées d’AUDC en raison de l’absence d’efficacité démontrée, voire d’un effet néfaste à des doses très élevées (28-30 mg/kg/j).
• Un traitement par corticoïdes ou immunosuppresseurs (corticoïdes donnés par voie générale, budésonide, azathioprine, inhibiteurs de la calcineurine, etc.., proposés en raison du rôle suspecté d’un désordre immunitaire dans l’apparition de la cholangite) n’est pas recommandé dans le traitement habituel car ces médicaments n’ont pas montré d’effet bénéfique chez les patients ayant une CSP sans hépatite auto-immune associée.
• Cependant, il peut être proposé pour des patients ayant une CSP avec des éléments biologiques et histologiques en faveur d’une hépatite auto-immune associée (syndrome de chevauchement). Un effet bénéfique peut en effet être observé notamment dans les formes pédiatriques.
• D’autres traitements médicamenteux peuvent être discutés au cours de la prise en charge de la CSP, notamment le recours à des antibiotiques en cas d’angiocholite.
• La cholangite sclérosante étant responsable d’anomalies macroscopiques des voies biliaires extra-hépatiques – notamment de sténoses – un traitement endoscopique peut être envisagé lorsqu’une gêne anatomique à l’écoulement biliaire est identifiée.
• En raison de l’absence de traitement médical à l’efficacité bien établie et de la destruction progressive de l’arbre biliaire par l’inflammation chronique, le recours à la transplantation hépatique n’est pas rare au cours de la CSP. La CSP représente 4 à 5 % de l’ensemble des transplantations hépatiques (TH) en France.

Traitement des symptômes

• Le prurit est un symptôme fréquent et invalidant de la CSP. Il doit être systématiquement recherché et évalué (au minimum par un score visuel analogique).
• L’AUDC n’a pas d’effet bénéfique démontré sur le prurit mais cet effet est probable. Il convient donc de réévaluer un prurit peu invalidant au bout de 3 à 6 mois d’AUDC avant d’envisager un traitement spécifique. En cas de prurit, une sténose biliaire sévère doit être recherchée et traitée par voie endoscopique si elle est accessible.
• Le traitement pharmacologique d’un prurit d’intensité moyenne ou sévère repose en priorité sur le bézafibrate ou la rifampicine. La tolérance au long cours de ces traitements doit être surveillée.
• La fatigue est un des symptômes les plus fréquents chez les patients atteints de CSP et réduit significativement la qualité de vie jusqu’à devenir invalidante. Elle peut aussi avoir un impact social et professionnel majeur. Elle est souvent sous-évaluée en pratique clinique courante.
• Une prise en charge globale et structurée de la fatigue doit être encouragée (évaluation en médecine interne, éducation thérapeutique, assistance psychologique et sociale). Le maintien d’une activité physique adaptée et l’évitement de l’isolement social doivent faire partie de la prise en charge.
• La prise en charge spécifique à la CSP doit s’accompagner du traitement d’une éventuelle MICI associée, notamment la RCH. Malgré l’absence de corrélation claire entre l’activité de la MICI et la progression de la CSP, ces MICI doivent être activement traitées pour améliorer les symptômes et la qualité de vie des patients.

Accompagnement

• L’éducation thérapeutique (ETP) est souhaitable pour les patients atteints de CSP car elle vise à permettre au patient d’acquérir les compétences dont il a besoin dans le quotidien pour gérer au mieux le vécu et la prise en charge de la maladie. L’éducation thérapeutique doit permettre en particulier de donner au patient les éléments de compréhension de la maladie, de son évolution et du traitement.
• En raison du caractère chronique de la CSP et de sa répercussion sur le quotidien et la qualité de vie, le recours aux associations de patients est une ressource potentiellement bénéfique. Ces associations sont des partenaires importants des centres de référence et de compétence. Elles jouent un rôle non négligeable dans le parcours de santé du patient. Elles contribuent à l’accompagnement des malades et de leurs familles, favorisent la création de lien entre les personnes malades et/ou leur famille et/ou aidants, apportent un soutien et une aide morale et, contribuent à la recherche médicale en soutenant et en participant au financement d’études.
• L’association ALBI (Association de lutte contre les maladies inflammatoires du foie et des voies biliaires) réunit des patients atteints de cholangite sclérosante primitive et également de cholangite biliaire primitive, d’hépatite auto-immune et d’autres maladies du foie et des voies biliaires.
• L’AMFE (Association Maladies Foie Enfants, qui soutient les enfants malades du foie et leurs familles ainsi que la recherche en hépatologie pédiatrique) est l’association spécifique pour les enfants ayant une maladie du foie incluant ceux atteints de CSP.

Surveillance

• Le suivi au cours de la CSP a pour objectif de dépister l’apparition des complications, notamment d’insuffisance hépatique, d’hypertension portale et des complications néoplasiques (cholangiocarcinome, carcinome hépatocellulaire et cancer du côlon).
• Le rythme des consultations spécialisées s’effectue sur une base annuelle ou semestrielle en fonction de la gravité de l’hépatopathie. Le bilan biologique est réalisé selon le même rythme.
• Un avis spécialisé est souhaitable lors du diagnostic et en cas d’évènement clinique. Une information sur les essais thérapeutiques en cours est recommandée.
• Une cholangio-IRM est préconisée sur un rythme annuel, avec comparaison aux clichés antérieurs, pour déterminer l’apparition de nouvelles zones pathologiques de l’arbre biliaire (zones inflammatoires ou fibreuses et/ou cholangiocarcinome).
• L’élastométrie par Fibroscan® est recommandée tous les un à deux ans pour évaluer le stade de fibrose.
• Les critères non invasifs dits de Baveno (Fibroscan et numération plaquettaire) sont recommandés pour sélectionner les patients à risque d’hypertension portale.
• En cas de MICI associée, une coloscopie annuelle avec biopsies étagées et chromo-endoscopie) est indiquée pour dépister l’apparition de la dysplasie et du cancer colorectal.