L’acide obéticholique, commercialisé sous la marque Ocaliva, a été autorisé dans l’Union européenne (UE) en décembre 2016 dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse insuffisante à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC.

Cette autorisation était conditionnelle, dans l’attente d’une confirmation de l’efficacité du médicament; elle avait été donnée à la suite d’études montrant une réduction des PAL après traitement. Mais malheureusement les études plus poussées ne prouvent pas le bénéfice attendu du traitement. Ocaliva devrait donc perdre son autorisation de mise sur le marché. Pour les patients actuellement traités par Ocaliva, le médecin prescripteur doit envisager d’autres options thérapeutiques. L’arrivée de l’elafibranor pourrait être l’une d’entre elles.

Pas de démonstration de l’efficacité

Cette autorisation d’AMM conditionnelle initiale reposait sur les résultats d’une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (POISE), qui montrait une réduction statistiquement significative et maintenue dans le temps du biomarqueur phosphatase alcaline (PAL). Au moment de l’autorisation de mise sur le marché, des incertitudes subsistaient quant à la corrélation entre les changements observés pour ces paramètres de laboratoire et les résultats cliniques hépatiques.

Par conséquent, l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle était émise sous réserve que le laboratoire fournisse des preuves supplémentaires issue de l’étude COBALT afin de confirmer l’efficacité et la sécurité du médicament. L’étude COBALT, une étude de confirmation multicentrique en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, visait à étudier le bénéfice clinique associé au traitement par Ocaliva chez les patients atteints de CBP qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas le traitement par AUDC sur la base de critères d’évaluation cliniques.

Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’ EMA ( Agence européenne du médicament) a conduit entre décembre 2022 et 2024 une revue des données cliniques disponibles d’Ocaliva tenant compte des résultats de l’étude COBALT.

L’étude COBALT, avec 67 % d’événements prévus (un pourcentage non négligeable), n’a pas réussi à montrer de différences entre les traitements pour le critère composite principal décès, transplantation hépatique ou décompensation hépatique dans la population ITT : HR 1,01 (IC95%[0,68 ; 1,51]), p = 0,954. Dans le sous-groupe des patients atteints de CBP compensée, actuellement inclus dans l’indication de l’AMM, les résultats étaient presque identiques dans les deux groupes de traitement (21,3 % contre 21,7 % pour l’OCA et le placebo, respectivement, HR 0,98 IC95%[0,58 ; 1,64]).

Ainsi, l’étude n’a pas réussi à démontrer l’efficacité du traitement par Ocaliva à partir de données cliniques pertinentes et sur l’ensemble des patients atteints de CBP, y compris une sous-population de CBP à un stade précoce, et n’a donc pas pu confirmer le bénéfice clinique d’Ocaliva.

Les données complémentaires sur les résultats en vie réelle n’ont pas été jugées suffisantes pour contrebalancer les résultats négatifs de l’étude COBALT.

En conclusion, le bénéfice clinique n’ayant pas été confirmé, le CHMP a conclu que la balance bénéfice-risque d’Ocaliva n’est plus favorable et recommande que l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle soit abrogée dans l’UE. Si cette recommandation est confirmée par la Commission européenne, Ocaliva ne sera plus autorisé dans l’UE.

Conséquence de la recommandation du CHMP :

La commission a confirmé la recommandation de l’organisme de régulation européen. Toutefois presqu’aussitôt la décision attendue de la Commission européenne, le laboratoire commercialisant OCALIVA a déposé une plainte auprès du Tribunal de justice européen, processus assez habituel lorsqu’un laboratoire pharmaceutique perd une autorisation de mise sur le marché d’un de ses produits. Le Tribunal de Justice Européen a donc cassé la décision de la Commission afin de permettre d’analyser la requête du laboratoire. En conséquence de ces péripéties, en attendant le dénouement judiciaire, Ocaliva reste provisoirement disponible en France, et certains pays européens; à noter qu’en Belgique et aux Pays-bas, il n’a jamais obtenu d’autorisation de mise sur le marché.

L’Agence du Médicament Américaine (FDA) se prononce également :

La dernière information qui nous est parvenue à propos d’OCALIVA nous vient cette fois des Etats-Unis. En effet le comité de la FDA (administration américaine de régulation concernant les médicaments) chargé de réévaluer ce médicament le 13 septembre 2024 a rendu publics (voir le lien youtube), en toute transparence, les débats autour des dossiers présentant les résultats des études complémentaires permettant d’évaluer les rapports entre les bénéfices et les risques de ce médicament pour les patients.

 A l’issue des débats, ce comité de la FDA a voté par 13 voix contre 1 et zéro abstention que les bénéfices de l’acide obéticholique (OCALIVA) n’ont pas pu être démontrés à partir de l’essai requis n° 747-302, ni à partir de l’étude observationnelle n° 747-405. Par un vote de 10 voix contre 1 et 3 abstentions, le comité de la FDA stipule qu’OCALIVA ne dispose pas d’un rapport Bénéfice/ Risque favorable en tant que prescription de traitement de seconde ligne pour la population concernée des Etats-Unis.

Notre association albi fera le point avec les hépatologues du Centre Coordonnateur National des Maladies Inflammatoires des Voies Biliaires et des Hépatites Auto-immunes afin de faire les mises au point qui s’imposent si nécessaire, et surtout faire en sorte de soigner au mieux les malades qui sont concernés actuellement par OCALIVA, sans doute quelque peu désorientés, et c’est bien compréhensible, par cette affaire.

Rédaction : PhDu, albi, 15/08/24
Source: CHMP, EMA (European Medicine Agency) , ERN-Liver, CEE,

Mise à jour : DaLe, albi, 12/09/2024 & 21/09/2024 Source: EMA (European Medicine Agency) , ERN-Liver, CEE, FDA (Food and Drug Administration, agence américaine du médicament et de l’alimentation)