La première journée d’information des patients atteints de CBP (Cholangite Biliaire Primitive) et de leur entourage aura lieu dans 9 villes de France, le jeudi 18 mai 2017.
Lors de cette journée, vous pourrez échanger avec d’autres patients et vous informer sur votre maladie et ses traitements.
Venez nombreux et n’hésitez pas à convier vos proches !
Le détail des villes et des lieux sera communiqué prochainement.
Le laboratoire français Mayoly-Spindler a récemment mis sur le marché le Cholurso, un acide ursodésoxycholique, pour le traitement des maladies biliaires. La présidente d’Albi, Angela Leburgue, a rencontré Eva Malnou, chef de gamme Hépato-Gastroentérologie chez Mayoly-Spindler (interview réalisé en janvier 2015).
A.L.
Madame Malnou, l’apparition récente du « Cholurso » sur le marché des médicaments nous a incités à rencontrer votre laboratoire qui le produit, Mayoly Spindler, et voir quel type de d’échange pouvait être envisagé entre votre société et notre association. Nous vous en remercions. Ma première question est de vous demander ce qui vous a poussé à vous intéresser aux maladies inflammatoires des voies biliaires ?
E.M.
Mayoly Spindler est un laboratoire français, familial, indépendant qui depuis 1909 entreprend pour la santé et le bien-être de toute la famille. Son savoir-faire s’est construit notamment en gastroentérologie, dans le traitement du syndrome de l’intestin irritable ou le traitement de l’insuffisance pancréatique. C’est un domaine vraiment prioritaire pour l’entreprise. Nous souhaitons utiliser notre savoir-faire historique pour mettre à disposition des patients et des médecins une gamme complète de traitements de pathologies en hépato-gastroentérologie. C’est pour cela que nous nous sommes intéressés aux maladies des voies biliaires et que nous avons lancé Cholurso dans le traitement de la cholestase, c’est-à-dire pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, les cholestases génétiques telles que celle de la mucoviscidose, la cholestase de la femme enceinte…
A.L.
Les malades, pour la plupart d’entre eux, prennent de façon quotidienne et pendant toute leur vie, de l’acide ursodésoxycholique. Il est donc important que le dosage du principe actif respecte dans la fabrication du produit, des intervalles de tolérance très faibles afin que les prescriptions faites par les médecin soient parfaitement respectées: des sous dosages ou surdosages dus à des intervalles de tolérance trop importants pourraient en effet être néfastes pour les malades. De même, nous sommes sensibles à ce que les taux des impuretés dans la composition des médicaments soient très faibles.Vous me dites que votre société est une société française, est ce que vous assurez à nos adhérents que l’ensemble de vos produits sont fabriqués en France suivant des obligations strictes de qualité ?
E.M.
Oui, tout à fait, notre Laboratoire met un point d’honneur à ce que nos médicaments soient fabriqués en France avec les normes françaises et européennes les plus drastiques.
Notre Laboratoire est implanté essentiellement en France, mais aussi dans de nombreux pays à l’international, et aujourd’hui la qualité des produits « fabriqué en France » est encore un atout qui compte.
A.L.
Est-ce que « Cholurso » présente des différences par rapport aux autres produits disponibles ?
E.M.
Effectivement, « Cholurso » présente des différences.
Tout d’abord, « Cholurso » est la marque d’acide urso la plus récente mise sur le marché (ce n’est pas un générique), il bénéficie donc d’avantages spécifiques.
« Cholurso » a été réfléchi pour être un médicament facile à prendre au quotidien pour les patients, et en leur garantissant efficacité et sécurité. Il existe en 2 dosages (250mg et 500mg sécable). Nos boîtes ont été conçues pour être pratiques : d’une part, il y a 60 comprimés par boîte, et ce grand nombre de comprimés permet d’avoir moins de boîtes à acheter par mois. Il y a ainsi moins de franchise à payer pour vous (les patients sont obligés de s’affranchir d’un montant de 0,53€ par boîte pour n’importe quel traitement). D’autre part, sur les boites, nous avons également pensé à laisser la place pour bien noter la posologie afin que les malades ne se trompent pas dans la prise des comprimés. Et parce que Mayoly Spindler s’engage au niveau environnemental, le carton utilisé pour fabriquer nos boîtes de « Cholurso » est certifié FSC (écolabel garantissant la gestion durable des forêts).
Nous avons suivi également les recommandations françaises pour les patients hospitalisés : ainsi, à l’hôpital, les comprimés de « Cholurso » sont conditionnés à l’unité, avec le numéro de lot et la date de péremption, ce qui distingue notre acide urso de tous les autres et permet une meilleure traçabilité et plus de sécurité dans le circuit du médicament.
Enfin, il est à noter que « Cholurso » est l’acide urso le moins cher du marché, moins cher ne voulant pas dire moins efficace. Mais c’est la législation française qui impose cela, lorsque vous lancez un nouveau produit dans un domaine où il existe déjà des concurrents, vous obtenez un prix naturellement moins cher.
A.L.
Faisant suite à nos échanges, des actions particulières ont été décidées. Pouvez-vous nous en dire plus ?
E.M.
Ces actions partenaires viseront essentiellement les médecins avec comme objectif qu’ils parlent d’ALBI à leurs patients touchés par les maladies inflammatoires des voies biliaires. Nous déposerons des affiches et des feuilles de présentation de votre association dans les salles d’attente.
Notre première action est une aide à la réalisation de l’affiche qui sera apposée dans les services d’Hépatogastroentérologie dans les hôpitaux, mais aussi dans les cliniques spécialisées. Cette nouvelle affiche a été présentée lors des dernières journées de l’AFEF, société savante en Hépatologie.
Puis viendront différents supports pour que le médecin garde bien en tête l’existence de votre association de patients. Nous pensons également pouvoir aider ALBI à diffuser les résultats des études faites par l’association. J’ai été très impressionnée du travail effectué pour l’étude sur le « Vécu des Patients atteints de CBP, CSP ou HAI ». Je suis persuadée qu’une étude de ce type, relayé par un industriel du médicament, permettra une meilleure prise en charge des patients.
J’ajoute d’ailleurs, que je vous remercie de votre confiance et vous remercie pour votre invitation de venir vous retrouver lors d’une prochaine assemblée générale.
Source : (cc) Biodiversity Heritage Library – The Wonders of the Animal Kingdom, Londres 1830.
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Les “Falk Symposia” se déroulent depuis 1967. Ils sont organisés et sponsorisés par la Fondation Falk (Freiburg, Allemagne). C’est le rendez- vous des chercheurs du monde entier dans le domaine des acides biliaires, des maladies cholestatiques et des maladies inflammatoires des voies biliaires (cirrhose biliaire primitive, cholangites sclérosantes). Le symposium est aussi l’occasion de décerner le “Adolf WINDAUS prize” à un chercheur ayant le plus contribué au progrès des connaissances dans le domaine des acides biliaires et des maladies cholestatiques. (Le Professeur Raoul Poupon, cofondateur d’Albi, était le lauréat en 2006).
Le Professeur Raoul Poupon a rédigé pour ALBI un résumé des principales interventions.
Les acides biliaires sont ces molécules synthétisées dans le foie. Elles assurent de multiples fonctions lors de leur circulation du foie vers la bile, l’intestin puis lors de leur retour au foie. Leurs concentrations sont faibles dans le foie, élevées dans la bile et l’intestin. En cas de maladie cholestatique leur concentration élevée dans le foie est source d’inflammation, qui fait le lit de la fibrose et de la dégradation des fonctions hépatiques.
Au cours des maladies cholestatiques le foie grossit (hypertrophie, hépatomégalie) du fait d’une prolifération des cellules hépatiques. Cet état peut se compliquer de cancers (prolifération incontrolée des cellules) du foie. D. Moore et coll (Dpt of molecular and cell biology, Houston Univ) ont étudié les mécanismes conduisant à la prolifération des cellules pouvant conduire au cancer. Les acides biliaires activent le système Hippo et la protéine YAP (yes Associated Protein) qui physiologiquement régule la taille des organes. Bloquer ou freiner ce système pourrait être une voie de prévention de survenue des cancers du foie ou des voies biliares chez les maladies à risque.
Le syndrome métabolique et l’inflammation chronique sont des determinants de l’athérosclérose. Les acides biliares exercent des effets bénéfiques (c’est un de leurs côtés sympathiques) sur le syndrome métabolique et en outre ont une activité antiinflammatoire. Ces effets sont déclenchés par l’activation d’un récepteur membranaire (TGR5) présent sur de nombreux types cellulaires (celules de l’immunité, voie biliaires, intestine, placenta en particulier). L’activation du récepteur par une molécule synthétique (INT-777, un dérivé d’acide biliaire) augmente les dépenses énergétiques et la sécrétion d’une hormone digestive (le GLP1) prévenant ainsi l’obésité et le diabète ainsi que l’inflammation dans des modèles expérimentaux. En outre, l’activation du récepteur à l’aide de INT-777 inhibe la captation du LDL cholesterol (le mauvais cholestérol) dans les parois artérielles et atténue le developpement de l’athérosclérose expérimentale. Il s’agit donc d’une nouvelle voie thérapeutique potentielle de l’athérosclérose. Ces résultats ont été présentés par K Schoonjans et J Auwerx (Lauréats 2010 du “Adolf Windaus Prize”, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne).
J Y L Chiang (Dpt of Integrative Medical Sciences, Northeast Ohio Medical University) et collaborateurs ont exploré les mécanismes impliqués dans les effets métaboliques des acides biliaires. L’augmentation de la synthèse des acides biliaires chez des souris transgéniques rend ces souris résistantes au diabète, à l’obésité et à la surcharge du foie en graisses (stéatose) induits par un régime riche en graisses saturées. En outre, l’homéostasie lipidique est maintenue chez ces souris. Ces effets sont inhibés par un microRNA (miR-33), molécules qui peuvent être ciblées sur le plan thérapeutique. Le ciblage de miR-33 pourrait donc selon les auteurs être une nouvelle voie thérapeutique dans les hyperlipidémies et les stéatoses hépatiques.
P B Hylemon (Virginia Commonwealth University, laureat 1990 du “Adolf Windaus Prize”) et collaborateurs ont identifié une nouvelle classe de récepteurs par lesquels les acides biliaires contrôlent le metabolisme des sucres et des lipides. Il s’agit du sphingosine-1-phosphate receptor 2 (S1P2). L’activation de ce récepteur serait capable de réguler le métabolisme des lipides via le récepteur des LDL, la synhèse des acides biliaires et du cholesterol et des sucres via la synthèse du glycogène hépatique.
Les dérivés d’acides biliaires (INT-747) sont des molécules qui miment l’action des acides biliaires sans être toxiques. L’INT-747 se comporte ainsi comme un antiinflammatoire puissant dans les modèles expérimentaux de colite inflammatoire(SWC van Mil, UMC Utrecht).
En résumé, les dérivés d’acides biliaires synthétiques pourraient être utilisés comme molecules thérapeutiques dans le traitement des maladies affectant le diabète, les hyperlipidémies et certaines maladies inflammatoires digestives.
Compte tenu des effets biologiques pléiotropiques des acides biliaires et leurs dérivés il importe de mieux comprendre ou ils s’agissent dans les cellules. Une méthode révolutionnaire, « FRET » (Forster Resonance Energy Transfer) permet de suivre en temps réel leur devenir et leur action dans les cellules (J van de Graaf et collaborateurs, University of Utrecht). L’application future de cette méthode pourrait avoir des retombées considérables en physiopathologie hépatique.
Les mécanismes capables d’expliquer le prurit des maladies cholestatiques sont mal connus. RO Elferink, U Beuers et collaborateurs (Academic Medical Center Amsterdam) ont apporté des arguments multiples impliquant l’activation anormale d’une enzyme, l’autotaxine. Cette enzyme favorise la formation d’acide phosphatidique, une molecule qui stimule les voies nerveuses responsables de la sensation de prurit. L’activation de cette enzyme est spécifiquement observée dans les maladies cholestatiques se compliquant de prurit. Le placenta fabrique cette enzyme et sa synthèse est très augmentée chez les femmes ayant une cholestase gravidique compliquée de prurit. Le blocage du récepteur de l’acide phosphatidique pourrait donc une voie thérapeutique de ce symptôme des maladies cholestatique.
La cirrhose biliaire primitive est déclenchée par des facteurs d’environnement (toxiques, infections) et par des facteurs génétiques affectant l’immunité. Les facteurs génétiques sont mutiples, mais affectent principalement les molécules du système HLA et certaines cytokines en particulier l’Il12. Un essai thérapeutique est en voie de réalisation afin de modifier l’action de cette cytokine. Cependant, les chances de succès d’une telle approche sont limitées compte tenu de la multiplicité des anomalies à présent dénombrées. Une étude génomique des patients sans ou avec une forme sévère de la maladie pourrait apportée des résultats plus significatifs pouvant engendrer des conséquences pratiques diagnostiques et thérapeutiques.
Les mêmes remarques peuvent être faites pour les cholangites sclérosantes. De nombreux particularités génétiques sont mises en evidence sans pour autant avoir pour le moment des conséquences pratiques diagnostiques ou thérapeutiques.
L’efficacité de l’acide ursodéoxycholique dans les cholangites sclérosantes est controversée. En Europe, il est recommandé (EASL guidelines) d’utiliser des doses de l‘ordre de 15 mg/Kg/jour et d’éviter les doses supérieures à 20 mg/Kg/jour, alors que les recommandations américaines ne recommandent pas l’utilisation systématique de l’acide biliaire. Le professeur U Beuers (Amsterdam) a fait une analyse critique de l’ensemble des études expérimentales et cliniques et a conclu que des doses de 10 à 20 mg/Kg/jour devaient être utilisées et que le management des patients devaient se faire en function de la réponse biochimique comme cela est maintenant classique dans la CBP. En effet, comme dans la CBP, les malades ayant une bonne réponse biochimique (bilirubinémie normale, transaminases et phosphatases alkalines<1.5N) ne font pas de complications pendant un suivi de 20ans.
Les nouvelle voies thérapeutiques en exploration sont le NOR Urso , un dérivé de l’acide ursodésoxycholique et un panagoniste des récepteurs FXR-TGR5. Les 2 molécules se révèlent très actives dans les modèles expérimentaux.
(Article initialement paru dans notre lettre « Le Point Recherche » n°5)
Après des travaux de rénovation, voici en ligne le nouveau site de l’association albi !
Depuis que le site a été lancé, en 2004, il s’est régulièrement enrichi de nouveaux articles. Les articles médicaux, en particulier, sont venus s’insérer dans une navigation qui était scindée en deux parties : une plutôt pour les malades et leurs familles, l’autre à destination du corps médical. Cette distinction s’est révélée avec le temps moins claire qu’au départ : vous êtes nombreux à chercher à vous informer le plus complètement possible, et dans ce cas la lecture des articles « réservés » aux médecins vous intéresse. D’autant que grâce aux efforts de communication des praticiens et des chercheurs, et en particulier avec la création du centre de référence à l’hopital St Antoine, les textes médicaux sont souvent relativement accessibles. Nous avons en conséquence restructuré cette navigation vers une organisation que nous espérons plus claire et accessible. Au passage, nous avons supprimé quelques articles trop anciens, ou faisant double emploi. Comme vous le voyez, la maquette du site a été revue de fond en comble, le site gagnant ainsi en lisibilité.
Vous étiez nombreux à apprécier le fil d’actualité de l’Agence France Presse sur les sujets de santé, qui se trouvait en page d’accueil de l’ancien site. Je vous rassure, il est toujours là ! Il suffit de cliquer sur la rubrique Actualités et il apparaît dans la colonne de droite (en fait, à droite de cet article). Il est mieux à sa place ici, et libère de la place en page d’accueil, redessinée pour donner une vue globale de l’association aux nouveaux visiteurs.
Un des objectifs clés de l’association à sa création était de diffuser une information fiable et à jour sur les maladies biliaires inflammatoires. Nous pensons y avoir réussi à travers ce site, sans doute la source d’information la plus complète sur le web, et qui est très bien classée dans les moteurs de recherche. Mais bien entendu, nous n’en restons pas là et sommes attachés à compléter l’information disponible, et à mettre à jour l’information existante. Ce n’est pas toujours facile, il y a encore des textes qui mériteraient d’être revus et actualisés, il y a des sujets que l’on aimerait voir plus fournis…
Le forum, comme son nom l’indique, est un espace de dialogue entre malades, souvent membres de l’association (si ce n’est pas votre cas, il faut nous rejoindre, c’est important). Il réside à l’adresse http://forum.albi-france.org. Les participants y échangent librement leurs expériences, sans contrôle ou validation éditoriale de notre part (nous sommes cependant vigilants à la bonne tenue du forum). Ce site, au contraire, donne une information validée et structurée. Ce sont deux approches complémentaires.
Nous vous encourageons à devenir membre de l’association, afin que son action soit la plus représentative possible. Si vous pouvez le faire, faites un don à l’association (une partie de ce don est déductible des impôts) pour nous aider à financer des actions comme ce site, produire des brochures d’information, financer des bourses de recherche…
Il a été rapporté que l’urso (Acide Ursodésoxycholique) pourrait être efficace dans certaines formes d’intensité modérée d’hépatite auto-immune.
En outre, ses propriétés immunosuppressives in vivo sont mal connues. Les auteurs japonais ont étudié dans cette étude les effets de l’urso dans un modèle d’hépatite auto-immune, bien établi (Eur J Pharmacol, 2008, 6 : 578). Dans ce modèle, l’urso a réduit l’importance de la nécrose hépatique et de l’inflammation et en même tempsa réduit les concentrations de cytokines impliquées dans cette hépatite à savoir le Tumor Necrosis Factor et le Macrophage Inflammatory Protein 2.
Dans une autre étude, ces chercheurs ont montré que l’urso protégeait le foie en induisant également les défenses contre le stress oxydatif.
Dans la cirrhose biliaire primitive, la dose standard d’urso est de 15 mg/kg/jour.
En revanche, au cours des cholangites sclérosantes primitives et des manifestations hépatiques de la mucoviscidose, on admet que les doses standard sont de l’ordre de 20 mg/kg/jour. Afin de compter l’efficacité de l’urso dans les CSP, les doses supérieures à 20 mg/kg/jour pourraient être nécessaires.
Dans cette étude réalisée en Allemagne et en Angleterre (Cullen SN et coll, J Hepatol 2008, 48 : 792), les auteurs ont étudié les effets de trois doses d’urso 10 mg/kg/jour, 20 mg/kg/jour ou 30 mg/kg/jour. Trente et un patients ont été randomisés pour ces trois doses et étudiés sur une durée de deux ans. Les tests biochimiques hépatiques se sont améliorés chez tous les patients, cependant la probabilité de survie à 1-4 ans était significativement améliorée seulement chez les patients traités par les très fortes doses. Ces très fortes doses n’ont pas entrainé d’effet secondaire. Une tendance à l’amélioration de l’histologie a également été observée avec ces fortes doses.
Les auteurs concluent donc que ces résultats sont très encourageants et nécessitent une évaluation à plus grande échelle compte-tenu du petit nombre de patients inclus dans cette étude (Cullen SN et coll, J Hepatol,2008,48:792).
La cause de la CSP reste inconnue. Comme dans la CBP, certains facteurs génétiques de susceptibilité sont impliqués. Le sex ratio est approximativement : 2/1. La maladie peut être diagnostiquée chez les enfants ou chez des sujets âgés mais l’âge moyen du diagnostic est de 40 ans. Environ 70% des patients ont une maladie inflammatoire du côlon associée, mais dans la majorité des cas, une forme modérée de colite ulcéreuse.
Les recommandations concernant le diagnostic et la prise en charge de ces patients ont également été détaillées récemment par l’association européenne d’étude du foie (EASL). Ces recommandations peuvent être résumées de la manière suivante : le diagnostic est établi par la co-existence de signes de cholestase associés à des lésions des voies biliaires intra ou extra-hépatiques mises en évidence par la cholangio-IRM. La biopsie hépatique n’est pas essentielle au diagnostic mais permet de juger de l’activité et du stade de la maladie. La biopsie hépatique doit être réalisée pour faire le diagnostic de cholangite sclérosante des petites voies biliaires sans atteinte des voies biliaires extra-hépatiques. De même, on estime que la biopsie hépatique doit être faite s’il existe – associée à la cholestase, une élévation importante des transaminases et des immuglobulines G dans le sang. La cholangiographie rétrograde qui est souvent également un examen invasif doit être faite si le diagnostic de CSP reste incertain après avoir réalisé une cholangio-IRM.
Le suivi des patients ayant une CSP doit être strict. Une colonoscopie associée à des biopsies doit être réalisée chez tous les patients chez qui existent de façon concomitante une maladie inflammatoire du côlon et doit être répétée annuellement ou tous les 2 ans après le diagnostic de CSP. En effet, le risque de cancer du côlon est plus important lorsque la colite inflammatoire est associée à la CSP, que lorsqu’elle ne l’est pas. Il est conseillé également de faire un examen échographique annuel abdominal afin de détecter un polype ou un cancer de la vésicule biliaire.
Au plan thérapeutique, bien qu’il n’y ait pas de traitement dont l’efficacité soit clairement démontrée en dehors de la transplantation hépatique, on estime que l’AUDC (Acide Urso Désoxycholique) à des doses ne dépassant pas 20 mg/jour sont indiquées.
L’administration de glucocorticoïdes et d’immunosuppresseurs n’est pas indiquée dans le traitement de la CSP de l’adulte, à moins qu’il y ait des preuves de signes d’hépatite auto-immune associés. Cette situation se voit essentiellement chez l’enfant, plus rarement chez l’adulte.
Il existe une forme particulière de cholangite sclérosante dite associée aux immunoglobulines G4. Il s’agit d’une maladie de connaissance récente présentant toutes les caractéristiques de la CSP mais fréquemment associée à des lésions extra-hépatiques et à une atteinte pancréatique, caractérisée par une élévation des immunoglobulines G4 dans le sang ainsi qu’une infiltration de cellules secrétant ces immunoglobulines autour des canaux biliaires et dans le tissu hépatique. Point particulier, cette forme de cholangite sclérosante n’est pas associée à une maladie inflammatoire du côlon. Cette maladie survient en général après 50 ans et à la particularité surtout de répondre rapidement et spectaculairement à un traitement par les glucocorticoïdes.
Comme dans la CBP, les fibrates, les agonistes de FXR, font l’objet d’études préliminaire.
Comme dans la CBP, il est conseillé de supplémenter tous les patients ayant un déficit établi par la mesure du taux sérique de vitamine D.
Bien que la cause de la cirrhose biliaire primitive reste une énigme, les progrès portant sur l’épidémiologie, les mécanismes et le traitement de la maladie ne cessent de progresser.
L’incidence (c’est-à-dire la fréquence annuelle des nouveaux cas) et la prévalence (la totalité des cas actuels) en Europe, aux Etats-Unis et au Japon se situent entre 2 et 4 cas et 20 à 40 cas pour 100 000 respectivement.
L’étude réalisée en France métropolitaine par le Centre de Référence de l’hôpital Saint Antoine entre le 1er juin 2006 et le 31 mai 2007 donne les chiffres suivants : incidence : 1 pour 100 000 ; si l’on considère les femmes de plus de 45 ans, l’incidence est estimée à 3,6 pour 100 000 ; la prévalence est de 21 pour 100 000 et si l’on considère les femmes de plus de 45 ans, cette prévalence est de 86 pour 100 000 ; soit au total en France métropolitaine environ 13 000 cas. A signaler donc une fréquence de la maladie chez les femmes d’au moins 45 ans qui dépasse le seuil des 2 pour 100 000, seuil qui définit l’existence ou non d’une maladie rare.
Des incidences croissantes ont été notées dans de nombreux pays en particulier aux Etats-Unis, en Europe et au Japon. Cependant, cette constatation pourrait être simplement liée à une meilleure connaissance de la maladie et à sa détection plus fréquente grâce à l’utilisation en routine des tests permettant de mettre en évidence les anticorps anti-mitochondries et la signature de la maladie.
Les facteurs génétiques sont évidents et sont attestés par le fait que la maladie est beaucoup plus fréquente chez les parents de 1er degré (estimée à 100 fois). De même, le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes est très élevé et quasiment nul pour les faux jumeaux. De nombreux variants de gènes affectant le système immunitaire sont spécifiquement associés à la maladie.
Une grande étude américaine récente a montré qu’une anomalie de la régulation de la cytokine IL-12 et son récepteur, est assez fortement associée à la susceptibilité. Une anomalie de cette cytokine est également observée chez les patients ayant un psoriasis ou une susceptibilité particulière à des infections en particulier dues à des mycobactéries. Sur cette base, il est envisagé actuellement de cibler cette cytokine à l’aide de médicaments qui semblent avoir fait leur preuve dans certaines formes de psoriasis.
La variabilité de la sévérité de la maladie est bien connue. Une étude française des facteurs génétiques de prédisposition et de sévérité montre qu’un gène affectant le fonctionnement des cellules biliaires (gène SLC42 / AE2) influence la progression de la maladie et la réponse à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) Cette donnée est intéressante car un modèle expérimental de souris déficiente concernant ce gène développe les caractéristiques de la maladie humaine.
Un bétarétrovirus ressemblant à un virus de la souris (mouse mammalian tumor virus – MMTV) a fait l’objet de controverses au cours des dernières années. Cependant, certaines données récentes à la fois expérimentales et humaines ne permettent pas d’écarter le rôle de ce virus dans le déclenchement de la maladie. En effet, dans les modèles expérimentaux qui miment la maladie humaine, il a été constaté un excès de protéines provenant de ce virus dans l’épithélium biliaire. En outre, les souris traitées par des anticorps contre ce virus ne présentent pas les traits de la maladie. Pour tenter de confirmer ces données expérimentales, le Professeur Mason à Alberta a traité un certain nombre de malades avec des médicaments anti-rétroviraux et a observé une amélioration des tests hépatiques sous ce traitement.
Récemment, il a été fait une observation troublante. Une patiente, infectée par le virus HIV et présentant également ce virus dans le sang a développé en même temps que la maladie virale, une CBP. Elle a été traitée par la combinaison de traitements antiviraux actuellement utilisés, ce qui a permis une très forte amélioration de la CBP, sans que l’on n’ait besoin de lui administrer l’AUDC.
Comme dans d’autres maladies auto-immunes, il est probable qu’à des facteurs génétiques infectieux s’ajoutent des facteurs d’environnement. Deux grandes études ont été récemment publiées, l’une au Royaume-Uni et l’autre en France (réalisée par le centre de référence de l’hôpital Saint Antoine). Ces deux études confirment le rôle favorisant des infections à répétition, en particulier des infections urinaires et les expositions à des toxiques de l’environnement, en particulier contenus dans le tabac. Ces facteurs augmentent le risque de la maladie par un facteur de 3, ce qui est très significatif. En revanche, dans l’étude française, il n’a pas été mis en évidence de lien avec l’utilisation de différents cosmétiques utilisées plus fréquemment par les femmes. La prépondérance féminine ne peut donc être expliquée par ce phénomène. Elle reste un sujet complexe qui ne trouve pas d’explication décisive avec les données actuelles.
Concernant le mécanisme initial de la maladie, le rôle respectif des anticorps anti-mitochondries et d’une anomalie éventuelle des cellules biliaires reste un point d’interrogation. La cellule biliaire (lorsqu’elle est en apoptose, c’est-à-dire en « fin de vie ») contrairement à d’autres cellules de l’organisme présente à sa surface l’antigène mitochondrial reconnu par les anticorps anti-mitochondries. Lorsque que in vitro, on met en présence la membrane externe des cellules biliaires en présence de macrophages (dérivés des monocytes) et les anticorps anti-mitochondries, se produit une inflammation qui induit une mortalité accrue de cellules biliaires. Ces résultats indiquent que les anticorps anti-mitochondries pourraient participer – contrairement à la théorie actuelle – au mécanisme des lésions hépatiques. Les cellules immunitaires (monocytes-macrophages) des patients auraient donc une réactivité anormale vis-à-vis de la cellule biliaire, lorsque celle-ci entre en apoptose.
La prise en charge de patients ayant une CBP a fait l’objet de recommandations par l’association américaine des maladies du foie (AASLD) et l’association européenne d’étude pour le foie (EASL). Le détail de ces recommandations peut être trouvé sur le site de ces deux sociétés savantes. D’une manière générale, ces recommandations s’adressent aux non spécialistes. Le centre de référence des maladies biliaires de l’hôpital Saint Antoine a participé à la rédaction de ces recommandations. L’ensemble des patients français bénéficient donc de ces recommandations depuis plusieurs années.
Au plan thérapeutique, tous les patients ayant des anomalies biologiques sont justiciables du traitement par l’AUDC (Acide Urso Désoxycholique). On estime en revanche que les patients n’ayant pas d’anomalie biologique (élévation des transaminases et des phosphatases alcalines) ne sont pas justiciables d’un traitement mais simplement d’une surveillance. Néanmoins, comme ce traitement n’a pas d’effet secondaire, seulement un coût (modéré), on ne refuse pas de traiter les patients qui n’ont pas d’anomalie biologique si ceux-ci le demandent expressément.
Tout le monde admet maintenant que l’AUDC améliore ou normalise les tests biochimiques, en particulier la bilirubinémie et ralentit la progression de la fibrose ou la stoppe.
Des études observationnelles menées sur le long terme ont montré que la survie des patients ayant un stade précoce n’était pas différente d’une population contrôle. En revanche, l’évolution des malades débutant le traitement à un stade tardif pose toujours un problème important puisque la survie sans transplantation hépatique de ces patients reste inférieure à une population témoin.
Tout le monde s’accorde à penser maintenant que le but du traitement est d’obtenir la meilleure réponse biochimique possible, l’idéal étant la normalisation de la bilirubinémie et des tests biochimiques courants, transaminases et phosphatases alcalines évaluées tous les 3 mois pendant la première année puis ensuite bi-annuellement.
Lorsque la réponse biochimique n’est pas satisfaisante ou optimale, un traitement complémentaire est nécessaire. Le choix du traitement complémentaire pose un problème difficile et demande une analyse extrêmement attentive et critique du dossier du patient.
Dans cette situation, une analyse d’un fragment de biopsie hépatique est toujours nécessaire. Lorsqu’il existe des signes d’inflammation importants à l’examen histologique du foie, un traitement complémentaire par glucocorticoïdes (de préférence le budésonide) couplé au mycophénolate mofétil ou à l’aziathioprine, s’avère nécessaire. Le mycophénolate mofétil et l’aziathioprine ont pour but d’utiliser le minimum de glucocorticoïdes qui peuvent avoir des effets secondaires gênants. Avec ce traitement, nous obtenons après une durée de 2 à 3 ans une amélioration considérable de l’état du foie.
Lorsque l’inflammation hépatique à l’examen histopathologique n’est pas majeure, l’utilisation de fibrates pourrait être efficace. Les fibrates représentent une classe de médicaments utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement des hyperlipidémies associées au diabète. Plus récemment, il a été montré que cette classe de médicaments aurait une activité immuno-modulatrice et en particulier bénéfique dans différents modèles expérimentaux de maladies inflammatoires et auto-immunes. L’utilisation de ce médicament lorsque l’indication est bien posée, permet d’obtenir une normalisation des tests biologiques dans près de 60 à 70% des patients n’ayant pas une réponse optimale à l’AUDC. Il est très important de souligner que ce médicament doit toujours être donné en association à l’AUDC. Afin de préciser les effets à long terme de l’association AUDC/fibrates, un programme hospitalier de recherche clinique national va débuter en France et nous souhaitons donc qu’un maximum de patients puisse participer à cet essai afin de confirmer les résultats préliminaires.
L’autre classe de médicaments actuellement en expérimentation est représentée par ce qu’il est convenu d’appeler les « agonistes FXR ». FXR une protéine présente en grande quantité dans le foie qui a la propriété d’être activée dans certaines circonstances d’agression et d’exercer des effets bénéfiques. Quelques patients en France, en particulier à l’hôpital Saint Antoine, ont pu bénéficier de ce traitement jusqu’à présent. Cependant, les résultats, bien qu’encourageants sur le plan biochimique, doivent être confirmés par la poursuite des essais thérapeutiques à plus long terme.
La vitamine D fait l’objet actuellement de nombreuses études compte tenu de ses effets bénéfiques non seulement sur la masse osseuse mais également dans la prévention des maladies infectieuses et auto-immunes. De nombreux arguments suggèrent que la vitamine D pourrait avoir un effet bénéfique dans les maladies inflammatoires des voies biliaires, en particulier dans la CBP et la cholangite sclérosante. En effet, nous avons montré en particulier que la vitamine D augmentait les défenses des voies biliaires contre les infections en stimulant la sécrétion de peptides antimicrobiens. C’est la raison pour laquelle le dosage de la vitamine D dans le sang doit être effectuée chez tous les patients. Une carence est observée très fréquemment au cours des maladies inflammatoires. On estime que le taux sérique des patients doit être supérieur à 35 ng/mL. Un taux inférieur justifie donc une supplémentation en vitamine D de l’ordre de 100 000 unités tous les 3 mois.
Le point recherche est une publication bilingue réalisée pour albi par le Professeur Poupon et le centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires à l’hôpital Saint Antoine. Comme son titre l’indique, elle a pour vocation de nous tenir informés des avancées de la recherche sur les maladies biliaires à travers le monde.
Le point recherche est assez technique, plutôt destinée au corps médical ou aux patients ayant une certaine connaissance du contexte de leur maladie. En bref, vous n’y trouverez pas de conseils pratiques, mais aurez une idée des directions dans lesquelles les centres de recherche travaillent.
La troisième édition vient de paraitre, comme pour les précédentes sous la forme d’un pdf.
