A la demande du corps médical de spécialistes d’hépatologie du réseau hospitalier consacré aux maladies rares du foie et des voies biliaires, notre association albi, il y a quelques années, a pris en charge dans ses actions les malades atteints du syndrome LPAC.
Cette maladie pour la première fois décrite au niveau mondial il y a une vingtaine d’années par une équipe française d’hépatologues et chercheurs de l’hôpital Saint-Antoine à Paris est encore à ce jour peu caractérisée et est de ce fait encore mal connue y compris du corps médical.
Son origine n’est pas encore connue; son diagnostic est difficile, ses traitements peu nombreux et parfois insuffisants à soulager des coliques hépatiques douloureuses, ont motivé il y a quelque temps la création d’une vaste étude scientifique de long terme, COLPAC, pour mieux comprendre et étudier la maladie. Notre association albi est partie prenante cette étude.
Afin de mieux comprendre et aider les malades, albi avaient inclus dans son enquête de 2018 un peu plus de 50 malades LPAC.
albi a décidé d’aller encore plus loin dans la compréhension et dans le soutien aux malades de LPAC. Avec l’aide de médecins spécialistes de la maladie, elle a élaboré cette année un questionnaire très complet afin de recueillir un maximum d’informations auprès des malades atteints de cette maladie (sur le diagnostic, les traitements, les symptômes, et la qualité vie des malades).
Plus vous serez nombreux à participer à cette enquête, plus les enseignements en seront représentatifs afin de mieux comprendre cette maladie encore mal connue. Pour cela, l’enquête sera aussi distribuée à différents spécialistes pour qu’ils incitent leurs patients à y participer.
Nous vous invitons donc à répondre à cette enquête en cliquant ici.
Les résultats seront un outil précieux à la fois pour chaque malade afin qu’il puisse mieux situer son cas personnel et améliorer son dialogue avec les médecins qui le soignent et aussi pour les médecins spécialistes pour qu’ils comprennent mieux la situation et la vie quotidienne des malades.
Vos réponses seront traitées dans leur globalité en toute confidentialité : aucune de vos réponses ne sera diffusée et vos coordonnées personnelles facultatives que vous nous confieriez resteront strictement confidentielles.
Notre association albi souhaite recueillir auprès des malades atteints de CBP leurs avis, leur vécu, et leur qualité de vie correspondant à tousles médicaments avec lesquels ils sont traités pour la CBP. Pour participer à cette enquête: cliquez ici
Plus vous serez nombreux à participer à cette enquête, plus les enseignements en seront représentatifs. Grâce aux résultats de cette enquête, albi défendra au mieux vos intérrêts auprès de l’Agence du médicament, de la Haute Autorité de Santé, des laboratoires pharmaceutiques, et du corps médical Une synthèse des résultats de cette enquête anonyme sera communiquée sur notre site : ces résultats seront un outil précieux pour chaque malade afin qu’il puisse mieux situer son cas personnel et améliorer son dialogue avec les médecins qui le soigne.
L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est le traitement de 1ère ligne de la cholangite biliaire primitive (CBP). Il permet chez la plupart des patients de réduire la cholestase et améliore la survie sans transplantation hépatique. Néanmoins, chez 30% des patients, la réponse à l’AUDC n’est pas suffisante et se caractérise par une persistance de la cholestase biologique après un an de traitement.
Pour traiter ces patients, plusieurs traitements de 2ème ligne sont efficaces pour réduire la cholestase, l’acide obéticholique (agoniste FXR) et le bézafibrate (agoniste PPAR). Or l’acide obéticholique n’est plus autorisé en France depuis 2024 pour les malades nouvellement diagnostiqués, mais le reste à titre compassionnel pour la malades qui l’utilisaient et qui sont en impasse thérapeutique; et le bézafibrate, bien que largement utilisé en France, n’a pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour un usage dans ce contexte de maladies biliaires.
Deux nouveaux traitements ont été testés dans de grands essais internationaux. Il s’agit du Seladelpar et de l’Elafibranor, deux molécules appartenant à la famille des agonistes PPAR mais issus d’une classe médicamenteuse différente du bézafibrate. Les résultats de ces deux études internationales ont été publiés très récemment dans la prestigieuse revue médicale New England Journal of Medicine.
L’étude évaluant l’efficacité du Seladelpar a inclus 193 patients. Parmi les 128 patients traités par Seladelpar, 62% avaient une diminution significative de la cholestase (contre 20% dans le groupe placebo). Les patients sous Seladelpar avaient également une réduction significative du prurit par rapport au placebo. Les effets secondaires les plus fréquemment décrits dans le groupe Seladelpar étaient des maux de tête (8%), des douleurs articulaires (6%) et des douleurs abdominales (6%).
Concernant l’Elafibranor, l’étude a inclus 161 patients. 51% des patients traités pas Elafibranor avaient une réduction significative de la cholestase (contre 4% dans le groupe placebo). Il n’y avait pas de différence sur la réduction du prurit entre les 2 groupes de traitement. Les effets secondaires les plus fréquemment décrits dans le groupe Elafibranor étaient des troubles gastro-intestinaux (douleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements) dans 11% des cas respectivement.
Les résultats de ces deux études montrent donc que l’Elafibranor et le Seladelpar sont des molécules efficaces pour améliorer la cholestase des patients atteints de CBP avec réponse insuffisante à l’AUDC. La méthodologie de ces deux études ne permet pas de comparer les résultats de ces deux médicaments entre eux, ni d’ailleurs de comparer leur efficacité par rapport au bézafibrate ou à l’acide obéticholique. La publication de ces résultats devrait néanmoins permettre au Seladelpar et à l’Elafibranor d’obtenir une AMM mais leur place respective dans l’algorithme thérapeutique de la CBP reste à trouver, notamment par rapport au bézafibrate en France.
Références :
EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017
Nevens F, Andreone P, Mazzella G, et al. A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2016
Corpechot C, Chazouillères O, Rousseau A, et al. A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2018
Kowdley KV, Bowlus CL, Levy C, et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2023
Hirschfield GM, Bowlus CL, Mayo MJ, et al. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2024
Rédaction : PaSo pour albi, février 2024
Mise à jour : DaLe 23/06/2025
Sources : Références de l’article, Agence Européenne du Médicament
En décembre 2022 la revue scientifique de référence Nature publiait un article titré « un médicament pour le foie réduit l’entrée dans les cellules du SARS-CoV-2 », responsable du Covid-19 (A liver drug reduces SARS-CoV-2 entry into cells).
L’article faisait part d’une étude, menée au Wellcome–MRC Cambridge Stem Cell Institute, à Cambridge en Angleterre, qui concluait que « un médicament largement utilisé appelé UDCA (UrsoDesoxycholic Acid / acide ursodésoxycholique) réduit l’infection par le SRAS-CoV-2 dans les structures organoïdes humaines, les animaux et les organes humains maintenus à l’extérieur du corps. Les personnes utilisant l’UDCA pour des problèmes hépatiques sont moins susceptibles de développer une forme grave du COVID-19 que les personnes qui ne l’ont pas utilisé. Le traitement par l’UDCA pourrait aider à protéger les personnes dont le système immunitaire est affaibli et offrir une protection contre les variantes résistantes aux vaccins. »
Cette étude reposait sur des tests sur des animaux et des organes humains issus de dons d’organes, puis un tout petit échantillon de 19 personnes. Les auteurs appelaient à une étude clinique avec un échantillon plus large pour valider l’usage de l’acide urso en parallèle avec la vaccination.
Etant de fins connaisseurs de l’acide ursodésoxycholique et de ses propriétés, les équipes du centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires et hépatites auto-immunes de l’hôpital Saint-Antoine AP-HP, du centre constitutif des maladies inflammatoires des voies biliaires du centre hépato-biliaire de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, de la FHU Hépatinov, de l’unité de recherche clinique de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm, de Sorbonne Université et de l’Université Paris-Saclay, coordonnées par le Dr Christophe Corpechot et le Pr Lamiae Grimaldi, avec le Pr Jean-Charles Duclos-Vallée, ont vérifié cette piste thérapeutique prometteuse pour la maîtrise de la pandémie de Covid-19.
L’objectif de cette étude était d’explorer, à partir de données de vie réelle à grande échelle grâce à l’entrepôt de données de santé de l’AP-HP, l’effet de l’acide ursodésoxycholique (AUDC), médicament utilisé dans le traitement de maladies rares du foie comme la cholangite biliaire primitive (CBP) et la cholangite sclérosante primitive (CSP), sur l’infection par Covid-19.
L’AP-HP (Assistance Publique- Hopitaux de Paris) a en effet construit une base de données importante à partir du suivi de malades. L’étude URSOCOVID a inclus les données de 10 147 patients suivis à l’AP-HP pour une maladie chronique du foie, dont 1322 traités au long cours par AUDC pour CBP ou CSP. Ces données ont été analysées dans la période pandémique précédant l’accès aux vaccins, c’est-à-dire entre mars et décembre 2020.
L’analyse a montré que le traitement par AUDC n’était pas associé à une diminution du risque d’hospitalisation pour Covid-19, ni d’admission en unité de soins intensifs ou de mortalité liées à l’infection. Ces résultats vont donc à l’encontre d’un effet protecteur cliniquement significatif de l’AUDC contre le Covid-19. L’étude URSOCOVID est un exemple concret de l’intérêt scientifique que peut constituer l’analyse ciblée de l’entrepôt de données de santé de l’AP-HP.
Cette utilisation des données des malades est précieuse quand on ne peut pas envisager la mise en place d’études contrôlées randomisées, ce qui est le cas dans le contexte de la pandémie de Covid contrôlée par la vaccination.
À propos de l’AP-HP : Premier centre hospitalier et universitaire (CHU) d’Europe, l’AP-HP et ses 38 hôpitaux sont organisés en six groupements hospitalo-universitaires (AP-HP. Centre – Université Paris Cité ; AP-HP. Sorbonne Université ; AP-HP. Nord – Université Paris Cité ; AP-HP. Université Paris-Saclay ; AP-HP. Hôpitaux Universitaires Henri-Mondor et AP-HP. Hôpitaux Universitaires Paris Seine-Saint-Denis) et s’articulent autour de cinq universités franciliennes. Étroitement liée aux grands organismes de recherche, l’AP-HP compte huit instituts hospitalo-universitaires d’envergure mondiale (ICM, ICAN, IMAGINE, FOReSIGHT, PROMETHEUS, lnovAND, Re-Connect, THEMA) et le plus grand entrepôt de données de santé (EDS) français. Acteur majeur de la recherche appliquée et de l’innovation en santé, l’AP-HP détient un portefeuille de 810 brevets actifs, ses cliniciens chercheurs signent chaque année plus de 11 000 publications scientifiques et près de 4 400 projets de recherche sont aujourd’hui en cours de développement, tous promoteurs confondus.
La seconde journée des « Journées annuelles des maladies Rares du foie » organisée par la Filière Filfoie a été consacrée, dans la matinée du 1er décembre 2021, au réseau des maladies rares de l’Enfant, et dans l’après midi, au réseau des maladies inflammatoires du foie et des voies biliaires, qui sont l’objet de notre association.
Cette année, la majeure partie de cette session a été consacré au syndrome LPAC. Pour ouvrir la session, Angela Leburgue, Présidente d’albi, s’est faite la porte-parole et l’avocate des malades LPAC en rapportant leur vécu à partir des résultats de nos enquêtes auprès des patients réalisées, l’une, sur leur qualité de vie en 2018, et l’autre, concernant leur prise en charge et le déroulé de leurs consultations médicales, qui vient tout juste de s’achever en novembre 2021.
Sur tous les critères passés en revue (errance diagnostique, prise en charge médicale, soins, efficacité des traitements, ALD, satisfaction vis à vis de leurs médecins, qualité de vie, impact sur la vie personnelle et professionnelle, etc..), Angela Leburgue a pu montrer que la situation de certains malades de LPAC était nettement moins bonne que celle des malades atteints des autres maladies qui sont l’objet d’albi (Cholangite Biliaire Primitive, Cholangite Sclérosante Primitive,et Hépatite Auto-Immune). Pourtant, la situation des patients de ces dernières pathologies est loin d’être idéale : comme LPAC, ce sont des maladies d’origines inconnues, chroniques, incurables dont les traitements sont à prendre à vie et peuvent malheureusement s’avérer insuffisamment efficaces pour éviter une dégradation de la qualité de vie pour certaines personnes, et recourir – pour heureusement peu d’entre elles- à une transplantation hépatique. De plus certains patients éprouvent le besoin d’un soutien psychologique.
Angela Leburgue a donc exhorté les hépatologues experts de la filière Filfoie à beaucoup d’empathie et une meilleure compréhension envers des malades atteints du syndrome LPAC parfois en désarroi. Elle a formulé l’espoir :
– que les connaissances concernant cette maladie s’améliorent,
– que des projets de recherche naissent afin d’améliorer connaissances et traitements,
– qu’enfin, des protocoles de soins soient suffisamment diffusés auprès du corps médical pour apporter une meilleure prise en charge actuellement trop inégale de cette maladie, bien trop peu connue à ce jour du monde médical.
Le Dr. Corpechot* a pris en compte le constat de la situation des malades et a ensuite exposé l’état des lieux des connaissances sur le syndrome LPAC et son traitement à partir de l’expérience pratique issue de la prise en charge de plusieurs centaines de malades : cet exposé a été également illustré par les précisions du Dr. L. Arrivé, radiologue à l’Hôpital Saint-Antoine à Paris , qui a expliqué la manière de diagnostiquer la maladie par échographie et par le Dr. M. Camus, spécialiste de l’endoscopie à l’Hôpital Saint-Antoine à Paris qui a initié l’éradication de calculs par endoscopie, un acte chirurgical très délicat qu’elle a pratiqué pour certains patients.
Lors de la deuxième partie de la session consacrée aux maladies inflammatoires du foie, des voies biliaires et des hépatites auto-immunes, ont été présentées 3 nouvelles études cliniques:
Deux études cliniques viennent d’être lancées sur la Cholangite Sclérosante Primitive (CSP), l’une dirigée par le Pr. Olivier Chazouillères, visant à tester l’usage des bézafibrates** dans le traitement de la CSP (essai BEZASCLER), l’autre dirigée par le Dr. Sara Lemoine, consistant à tester l’usage de la transplantation fécale afin de traiter la CSP (essai FMT-SCLER).
La 3ème étude clinique, dirigée par le Dr. Christophe Corpechot, a pour objet de tester une action combinée des bézafibrates et de l’acide ursodésoxycholique afin d’encore améliorer la stabilisation de la Cholangite Sclérosante Primitive (CBP) chez certains malades (essai BEZURSO2).
Ces 3 études en sont dans la phase d’inclusion des malades volontaires. Si pour l’étude FMT-SCLER, la logistique complexe nécessaire à cet essai clinique exige un recrutement de malades limité aux patients de quelques centres experts, pour les 2 autres études, albi fera un appel auprès de la communauté des malades qui suit nos actions afin d’aider les chercheurs à inclure des patients qui souhaiteraient participer à ces 2 études.
Enfin, le Pr. Olivier Chazouillères, chef du Service d’Hépatologie de l’Hôpital Saint-Antoine à Paris, et responsable national de la filière FILFOIE, a clôturé ces 2 intéressantes journées, riches en informations et échanges entre experts hépatologues, chercheurs, et associations de patients et qui se sont ainsi achevées sur des notes d’espoir.
*Le Dr. Christophe Corpechot de l’Hôpital Saint-Antoine à Paris, est l’animateur du Centre Coordonnateur du réseau des Maladies Inflammatoires du foie, des Voies Biliaires et des Hépatites Auto-Immunes (MIVB-H); il a fait partie de l’équipe de chercheurs et d’hépatologues de l’Hôpital Saint Antoine à Paris ayant pour la première fois au monde décrit la maladie au début des années 2000 ; il est aussi le responsable de l’étude en cours Colpac qui a pour objet de mieux comprendre toutes les aspects du syndrome LPAC
** Les bézafibrates sont des médicaments qui ont fait l’objet d’une étude clinique il y a quelques années pour soigner des personnes atteintes de CBP pour lesquelles le traitement par l’acide ursodésoxycholique ne permettait pas la stabilisation controlée de la maladie. Cette étude, menée par l’équipe d’hépatologues et chercheurs de l’hopital Saint-Antoine à Paris, a été concluante, a fait l’objet de publications, et a permis de placer les bézafibrates comme traitement de seconde intention de la CBP, au même titre que l’acide obéticholique (nom de marque OCALIVA) : voir notre enquête de 2021 sur les médicaments de la CBP.
rédaction > 04/12/2021 DaLe albi sources > Filfoie, Dr L.Arrivé, Dr. M.Camus, Pr Olivier Chazouillères, Dr. C.Corpechot, Dr Sara Lemoinne, Hopital Saint-Antoine Paris, albi
Vous avez été plus de 600, malades de Cholangite Biliaire Primitive, à répondre à notre questionnaire diffusé en fin d’année 2020. Les questions portaient essentiellement sur les médicaments pris pour combattre la maladie : acide urso-désoxycholique (AUDC) en priorité mais aussi les traitements, relativement nouveaux, comme les fibrates ou l’acide obétIcholique (Ocaliva) qui accompagnent l’AUDC en cas d’effet insuffisant. Notre objectif était d’approfondir sur ces sujets les études réalisées ces dernières années.
Cette étude confirme que le traitement actuel par AUDC, éventuellement complété par les médicaments nécessaires pour faire face à une hépatite auto-immune associée ou combinés aux traitements de deuxième intention, mène à la stabilisation, voire l’amélioration, de la maladie dans la très grande majorité des cas. Seulement 1 malade sur 10 témoigne d’une maladie en dégradation ou d’un traitement qui doit encore faire ses preuves.
Cependant, une part importante des traitements ne respecte pas les recommandations de posologie de l’acide urso-désoxycholique (de 13 à 15 mg/kg/jour).
Cette étude confirme l’importance des effets indésirables, à la fois liés à la maladie et aux traitements comme fatigue, douleurs articulaires, démangeaisons, etc.
Vous êtes une majorité à être également sujet à une pathologie parallèlement à votre CBP, majoritairement d’autres maladies auto-immunes.
Les traitements de seconde intention concernent environ 1 malade sur 5. Notre étude montre qu’ils sont moins bien tolérés que l’AUDC, mais certains malades considèrent ce traitement d’appoint comme indispensable.
Nous avons une fois de plus confirmation que le travail de communication, information, formation des malades doit être intensifié. Nous considérons que les malades, représentés par les associations de patients, doivent participer à la construction de la politique de santé et travailler en collaboration avec les équipes médicales, comme nous le faisons depuis la création d’albi. Les enquêtes sont un moyen puissant pour la transmission des messages des malades et apporter un autre éclairage aux professionnels de santé. Comme l’écrit la Haute Autorité de Santé : “les patients disposent d’un savoir spécifique sur leur maladie. L’expérience sur le vécu de la maladie, les traitements existants, les parcours de soins, les besoins, enrichit l’évaluation des médicaments et des dispositifs médicaux.” Les patients exprimant leurs difficultés, souvent en les hiérarchisant, contribuent à l’orientation des axes de recherche nécessaires à l’amélioration de leur état de santé.
L’analyse complète des résultats de cette étude est maintenant disponible (cliquez sur ce lien ou dans le menu « comprendre sa maladie »). Nous tenons à remercier les participants d’avoir répondu à cette étude rassemblant un nombre inédit de malades de CBP. Vos commentaires sont les bienvenus sur notre forum, ou sur notre page Facebook.
rédaction > 20/03/2021 PhDu albi sources > sources : les concepteurs et auteurs de l’enquête et de son analyse: Philippe Durand, Angela Leburgue, Daniel Leburgue, tous administrateurs d’albi
Notre association albi souhaite recueillir de façon approfondie le panorama complet des traitements administrés aux malades de la Cholangite Biliaire Primitive (CBP) et analyser le vécu des malades, leur qualité de vie avec tousles traitements utilisés pour la CBP, et notamment avec l’acide obéticholique (OCALIVA) et les fibrates (comme le BEFIZAL)* .
Grâce aux résultats de cette enquête, l’association pourra mener plus efficacement des actions auprès de l’Agence du médicament, des autorités de Santé, du corps médical et des laboratoires pharmaceutiques.
La synthèse des résultats de cette enquête sera communiquée à nos adhérents, ainsi qu’aux non-adhérents qui y auront participé et le souhaiteront. Cette synthèse pourra aussi être un outil précieux pour chaque malade afin qu’il puisse mieux situer son cas parmi l’ensemble des malades et améliorer son dialogue avec les médecins qui le soignent.
Cette enquête est maintenant close, merci à tous les adhérents qui y ont répondu. Votre voix compte, merci!
> création : DaLe, albi, le 13/09/2020
> mise à jour : PhDu le 7/12/2023 > source: albi
Ocaliva est le nom donné au nouveau médicament (disponible en 2017) pour le traitement des patients ayant une Cholangite Biliaire Primitive et gardant des anomalies significatives des tests biochimiques hépatiques malgré la prise d’acide ursodésoxycholique (AUDC) aux doses journalières recommandées.
Ocaliva est un dérivé semi-synthétique d’acide biliaire (chimiquement : acide 6-alpha-hydroxy-chénodésoxycholique)
Comment fonctionne Ocaliva ?
Ocaliva active fortement un récepteur nucléaire, nommé FXR présent en grande quantité dans le foie et l’intestin. L’activation de FXR libère une hormone appelée FGF19 dont l’action principale, mais non exclusive, est de diminuer les concentrations intracellulaires hépatocytaires des acides biliaires toxiques et proinflammatoires, en favorisant leur expulsion hors de la cellule, principalement vers les voies biliaires et en diminuant leur synthèse dans les hépatocytes.
Ce mécanisme d’action est totalement différent de celui de l’AUDC. L’AUDC n’est pas un agoniste de FXR du fait de son hydrophilie. Ocaliva est hydrophobe et détergent. Les deux molécules ont cependant en commun la propriété de diminuer les concentrations intracellulaires des acides biliaires toxiques. D’ou l’intêrêt thérapeutique de la combinaison de AUDC et Ocaliva.
Quels sont les effets au cours de la Cholnagite Biliaire Primitive ?
En monothérapie ou associé à l’AUDC, Ocaliva à la dose quotidienne de 5 à 10 mg améliore fortement et de façon soutenue les tests biochimiques hépatiques, en particulier l’activité des phosphatases alcalines chez environ 50% des patients ayant une mauvaise réponse à l’AUDC. Il est donc estimé que cette amélioration au long cours devrait se traduire par une moindre progression de la maladie vers la cirrhose et ses complications.
Ocaliva est en général bien toléré, cependant il induit fréquemment un prurit qui, dans les études publiées, apparait dose dépendant. C’est la raison pour laquelle il sera recommandé de débuter le traitement par des doses faibles qui pourront être par la suite augmentées jusqu’à 10mg/jour en l’absence de démangeaisons. Il s’agit là du point faible de ce médicament. Les études ont portées seulement sur environ 200 patients. Les résultats de l’utilisation d’Ocaliva sont donc attendus avec grand intérêt.
Au delà d’Ocaliva…
Les nouvelles approches ciblant la réaction immunitaire ne sont pas pour le moment concluantes. Les glucocorticoides (sous la forme de budésonide avec ou sans immunosuppresseur d’épargne) restent les plus efficaces quand leurs indications sont bien posées.
Ocaliva est le premier d’une longue liste de médicaments en cours de développement dans la Cholangite Biliaire Primitive et autres maladies cholestatiques ciblant l’homéostasie des acides biliaires.
La molécule ayant le plus grand avenir est le TC100,7
Cette molécule étudiée par PELLICIARI et collaborateurs a en effet les propriétés idéales pour le traitement des maladies cholestatiques. Elle est 50 fois plus puissante que Ocaliva et en outre partage les mêmes propriétés physicochimiques que l’AUDC et donc son inocuité en particulier en terme de prurit.
Pellicciari R et al: Journal of Medicinal Chemisty, 2016.
(Roberto Pelliciarri est professeur de chimie pharmaceutique à Perugia, Italie. Il est cofondateur de Intercept-pharma qui commercialise OCALIVA pour le traitement de la CBP)
Paris, le 2 Janvier 2017
Prof. Raoul POUPON
> création: AnLe, albi, le 11/01/2017 > auteur: RaPo, médecin, le 02/01/2017
Le laboratoire français Mayoly-Spindler a récemment mis sur le marché le Cholurso, un acide ursodésoxycholique, pour le traitement des maladies biliaires. La présidente d’Albi, Angela Leburgue, a rencontré Eva Malnou, chef de gamme Hépato-Gastroentérologie chez Mayoly-Spindler (interview réalisé en janvier 2015).
A.L. Madame Malnou, l’apparition récente du « Cholurso » sur le marché des médicaments nous a incités à rencontrer votre laboratoire qui le produit, Mayoly Spindler, et voir quel type de d’échange pouvait être envisagé entre votre société et notre association. Nous vous en remercions. Ma première question est de vous demander ce qui vous a poussé à vous intéresser aux maladies inflammatoires des voies biliaires ?
E.M.
Mayoly Spindler est un laboratoire français, familial, indépendant qui depuis 1909 entreprend pour la santé et le bien-être de toute la famille. Son savoir-faire s’est construit notamment en gastroentérologie, dans le traitement du syndrome de l’intestin irritable ou le traitement de l’insuffisance pancréatique. C’est un domaine vraiment prioritaire pour l’entreprise. Nous souhaitons utiliser notre savoir-faire historique pour mettre à disposition des patients et des médecins une gamme complète de traitements de pathologies en hépato-gastroentérologie. C’est pour cela que nous nous sommes intéressés aux maladies des voies biliaires et que nous avons lancé Cholurso dans le traitement de la cholestase, c’est-à-dire pour le traitement de la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, les cholestases génétiques telles que celle de la mucoviscidose, la cholestase de la femme enceinte…
A.L. Les malades, pour la plupart d’entre eux, prennent de façon quotidienne et pendant toute leur vie, de l’acide ursodésoxycholique. Il est donc important que le dosage du principe actif respecte dans la fabrication du produit, des intervalles de tolérance très faibles afin que les prescriptions faites par les médecin soient parfaitement respectées: des sous dosages ou surdosages dus à des intervalles de tolérance trop importants pourraient en effet être néfastes pour les malades. De même, nous sommes sensibles à ce que les taux des impuretés dans la composition des médicaments soient très faibles.Vous me dites que votre société est une société française, est ce que vous assurez à nos adhérents que l’ensemble de vos produits sont fabriqués en France suivant des obligations strictes de qualité ?
E.M.
Oui, tout à fait, notre Laboratoire met un point d’honneur à ce que nos médicaments soient fabriqués en France avec les normes françaises et européennes les plus drastiques.
Notre Laboratoire est implanté essentiellement en France, mais aussi dans de nombreux pays à l’international, et aujourd’hui la qualité des produits « fabriqué en France » est encore un atout qui compte.
A.L. Est-ce que « Cholurso » présente des différences par rapport aux autres produits disponibles ?
E.M.
Effectivement, « Cholurso » présente des différences.
Tout d’abord, « Cholurso » est la marque d’acide urso la plus récente mise sur le marché (ce n’est pas un générique), il bénéficie donc d’avantages spécifiques.
« Cholurso » a été réfléchi pour être un médicament facile à prendre au quotidien pour les patients, et en leur garantissant efficacité et sécurité. Il existe en 2 dosages (250mg et 500mg sécable). Nos boîtes ont été conçues pour être pratiques : d’une part, il y a 60 comprimés par boîte, et ce grand nombre de comprimés permet d’avoir moins de boîtes à acheter par mois. Il y a ainsi moins de franchise à payer pour vous (les patients sont obligés de s’affranchir d’un montant de 0,53€ par boîte pour n’importe quel traitement). D’autre part, sur les boites, nous avons également pensé à laisser la place pour bien noter la posologie afin que les malades ne se trompent pas dans la prise des comprimés. Et parce que Mayoly Spindler s’engage au niveau environnemental, le carton utilisé pour fabriquer nos boîtes de « Cholurso » est certifié FSC (écolabel garantissant la gestion durable des forêts).
Nous avons suivi également les recommandations françaises pour les patients hospitalisés : ainsi, à l’hôpital, les comprimés de « Cholurso » sont conditionnés à l’unité, avec le numéro de lot et la date de péremption, ce qui distingue notre acide urso de tous les autres et permet une meilleure traçabilité et plus de sécurité dans le circuit du médicament.
Enfin, il est à noter que « Cholurso » est l’acide urso le moins cher du marché, moins cher ne voulant pas dire moins efficace. Mais c’est la législation française qui impose cela, lorsque vous lancez un nouveau produit dans un domaine où il existe déjà des concurrents, vous obtenez un prix naturellement moins cher.
A.L. Faisant suite à nos échanges, des actions particulières ont été décidées. Pouvez-vous nous en dire plus ?
E.M.
Ces actions partenaires viseront essentiellement les médecins avec comme objectif qu’ils parlent d’ALBI à leurs patients touchés par les maladies inflammatoires des voies biliaires. Nous déposerons des affiches et des feuilles de présentation de votre association dans les salles d’attente.
Notre première action est une aide à la réalisation de l’affiche qui sera apposée dans les services d’Hépatogastroentérologie dans les hôpitaux, mais aussi dans les cliniques spécialisées. Cette nouvelle affiche a été présentée lors des dernières journées de l’AFEF, société savante en Hépatologie.
Puis viendront différents supports pour que le médecin garde bien en tête l’existence de votre association de patients. Nous pensons également pouvoir aider ALBI à diffuser les résultats des études faites par l’association. J’ai été très impressionnée du travail effectué pour l’étude sur le « Vécu des Patients atteints de CBP, CSP ou HAI ». Je suis persuadée qu’une étude de ce type, relayé par un industriel du médicament, permettra une meilleure prise en charge des patients.
J’ajoute d’ailleurs, que je vous remercie de votre confiance et vous remercie pour votre invitation de venir vous retrouver lors d’une prochaine assemblée générale.
Les “Falk Symposia” se déroulent depuis 1967. Ils sont organisés et sponsorisés par la Fondation Falk (Freiburg, Allemagne). C’est le rendez- vous des chercheurs du monde entier dans le domaine des acides biliaires, des maladies cholestatiques et des maladies inflammatoires des voies biliaires (cirrhose biliaire primitive, cholangites sclérosantes). Le symposium est aussi l’occasion de décerner le “Adolf WINDAUS prize” à un chercheur ayant le plus contribué au progrès des connaissances dans le domaine des acides biliaires et des maladies cholestatiques. (Le Professeur Raoul Poupon, cofondateur d’Albi, était le lauréat en 2006).
Le Professeur Raoul Poupon a rédigé pour ALBI un résumé des principales interventions.
Les acides biliaires sont ces molécules synthétisées dans le foie. Elles assurent de multiples fonctions lors de leur circulation du foie vers la bile, l’intestin puis lors de leur retour au foie. Leurs concentrations sont faibles dans le foie, élevées dans la bile et l’intestin. En cas de maladie cholestatique leur concentration élevée dans le foie est source d’inflammation, qui fait le lit de la fibrose et de la dégradation des fonctions hépatiques.
Effets biologiques des acides biliaires et de leurs dérivés
Prolifération cellulaire
Au cours des maladies cholestatiques le foie grossit (hypertrophie, hépatomégalie) du fait d’une prolifération des cellules hépatiques. Cet état peut se compliquer de cancers (prolifération incontrolée des cellules) du foie. D. Moore et coll (Dpt of molecular and cell biology, Houston Univ) ont étudié les mécanismes conduisant à la prolifération des cellules pouvant conduire au cancer. Les acides biliaires activent le système Hippo et la protéine YAP (yes Associated Protein) qui physiologiquement régule la taille des organes. Bloquer ou freiner ce système pourrait être une voie de prévention de survenue des cancers du foie ou des voies biliares chez les maladies à risque.
Athérosclérose, diabète et acides biliaires
Le syndrome métabolique et l’inflammation chronique sont des determinants de l’athérosclérose. Les acides biliares exercent des effets bénéfiques (c’est un de leurs côtés sympathiques) sur le syndrome métabolique et en outre ont une activité antiinflammatoire. Ces effets sont déclenchés par l’activation d’un récepteur membranaire (TGR5) présent sur de nombreux types cellulaires (celules de l’immunité, voie biliaires, intestine, placenta en particulier). L’activation du récepteur par une molécule synthétique (INT-777, un dérivé d’acide biliaire) augmente les dépenses énergétiques et la sécrétion d’une hormone digestive (le GLP1) prévenant ainsi l’obésité et le diabète ainsi que l’inflammation dans des modèles expérimentaux. En outre, l’activation du récepteur à l’aide de INT-777 inhibe la captation du LDL cholesterol (le mauvais cholestérol) dans les parois artérielles et atténue le developpement de l’athérosclérose expérimentale. Il s’agit donc d’une nouvelle voie thérapeutique potentielle de l’athérosclérose. Ces résultats ont été présentés par K Schoonjans et J Auwerx (Lauréats 2010 du “Adolf Windaus Prize”, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne).
J Y L Chiang (Dpt of Integrative Medical Sciences, Northeast Ohio Medical University) et collaborateurs ont exploré les mécanismes impliqués dans les effets métaboliques des acides biliaires. L’augmentation de la synthèse des acides biliaires chez des souris transgéniques rend ces souris résistantes au diabète, à l’obésité et à la surcharge du foie en graisses (stéatose) induits par un régime riche en graisses saturées. En outre, l’homéostasie lipidique est maintenue chez ces souris. Ces effets sont inhibés par un microRNA (miR-33), molécules qui peuvent être ciblées sur le plan thérapeutique. Le ciblage de miR-33 pourrait donc selon les auteurs être une nouvelle voie thérapeutique dans les hyperlipidémies et les stéatoses hépatiques.
P B Hylemon (Virginia Commonwealth University, laureat 1990 du “Adolf Windaus Prize”) et collaborateurs ont identifié une nouvelle classe de récepteurs par lesquels les acides biliaires contrôlent le metabolisme des sucres et des lipides. Il s’agit du sphingosine-1-phosphate receptor 2 (S1P2). L’activation de ce récepteur serait capable de réguler le métabolisme des lipides via le récepteur des LDL, la synhèse des acides biliaires et du cholesterol et des sucres via la synthèse du glycogène hépatique.
Acides biliaires et maladies inflammatoires digestives
Les dérivés d’acides biliaires (INT-747) sont des molécules qui miment l’action des acides biliaires sans être toxiques. L’INT-747 se comporte ainsi comme un antiinflammatoire puissant dans les modèles expérimentaux de colite inflammatoire(SWC van Mil, UMC Utrecht).
En résumé, les dérivés d’acides biliaires synthétiques pourraient être utilisés comme molecules thérapeutiques dans le traitement des maladies affectant le diabète, les hyperlipidémies et certaines maladies inflammatoires digestives.
Compte tenu des effets biologiques pléiotropiques des acides biliaires et leurs dérivés il importe de mieux comprendre ou ils s’agissent dans les cellules. Une méthode révolutionnaire, « FRET » (Forster Resonance Energy Transfer) permet de suivre en temps réel leur devenir et leur action dans les cellules (J van de Graaf et collaborateurs, University of Utrecht). L’application future de cette méthode pourrait avoir des retombées considérables en physiopathologie hépatique.
Les maladies cholestatiques
Les mécanismes capables d’expliquer le prurit des maladies cholestatiques sont mal connus. RO Elferink, U Beuers et collaborateurs (Academic Medical Center Amsterdam) ont apporté des arguments multiples impliquant l’activation anormale d’une enzyme, l’autotaxine. Cette enzyme favorise la formation d’acide phosphatidique, une molecule qui stimule les voies nerveuses responsables de la sensation de prurit. L’activation de cette enzyme est spécifiquement observée dans les maladies cholestatiques se compliquant de prurit. Le placenta fabrique cette enzyme et sa synthèse est très augmentée chez les femmes ayant une cholestase gravidique compliquée de prurit. Le blocage du récepteur de l’acide phosphatidique pourrait donc une voie thérapeutique de ce symptôme des maladies cholestatique.
La cirrhose biliaire primitive est déclenchée par des facteurs d’environnement (toxiques, infections) et par des facteurs génétiques affectant l’immunité. Les facteurs génétiques sont mutiples, mais affectent principalement les molécules du système HLA et certaines cytokines en particulier l’Il12. Un essai thérapeutique est en voie de réalisation afin de modifier l’action de cette cytokine. Cependant, les chances de succès d’une telle approche sont limitées compte tenu de la multiplicité des anomalies à présent dénombrées. Une étude génomique des patients sans ou avec une forme sévère de la maladie pourrait apportée des résultats plus significatifs pouvant engendrer des conséquences pratiques diagnostiques et thérapeutiques.
Les mêmes remarques peuvent être faites pour les cholangites sclérosantes. De nombreux particularités génétiques sont mises en evidence sans pour autant avoir pour le moment des conséquences pratiques diagnostiques ou thérapeutiques.
L’efficacité de l’acide ursodéoxycholique dans les cholangites sclérosantes est controversée. En Europe, il est recommandé (EASL guidelines) d’utiliser des doses de l‘ordre de 15 mg/Kg/jour et d’éviter les doses supérieures à 20 mg/Kg/jour, alors que les recommandations américaines ne recommandent pas l’utilisation systématique de l’acide biliaire. Le professeur U Beuers (Amsterdam) a fait une analyse critique de l’ensemble des études expérimentales et cliniques et a conclu que des doses de 10 à 20 mg/Kg/jour devaient être utilisées et que le management des patients devaient se faire en function de la réponse biochimique comme cela est maintenant classique dans la CBP. En effet, comme dans la CBP, les malades ayant une bonne réponse biochimique (bilirubinémie normale, transaminases et phosphatases alkalines<1.5N) ne font pas de complications pendant un suivi de 20ans.
Les nouvelle voies thérapeutiques en exploration sont le NOR Urso , un dérivé de l’acide ursodésoxycholique et un panagoniste des récepteurs FXR-TGR5. Les 2 molécules se révèlent très actives dans les modèles expérimentaux.
(Article initialement paru dans notre lettre « Le Point Recherche » n°5)
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